Background: Patients with primary hypothyroidism are treated with levothyroxine (LT4) to normalize their serum thyrotropin (TSH). Finding the optimal dosage is a long-lasting process, and a small change can have major impact. Currently, limited data are available on the impact of dose-equivalent substitution between brands. This study aimed to determine the effect of the shortage of the LT4 brand Thyrax® in the Netherlands and the resulting dose-equivalent switch to another brand on plasma TSH concentrations in a large cohort of patients.
Methods: Observational cohort study. Two registries representative for the Dutch population containing prescription and laboratory test data: the Nivel Primary Care Database and the PHARMO Database Network. Patients using at least 25 μg Thyrax daily for one year or longer were included. Two cohorts were formed: a switch cohort consisting of patients who switched from Thyrax to an alternative brand, and a Thyrax cohort including patients who continued to use Thyrax. Patients in the switch cohort did switch from Thyrax to a different brand of LT4 in 2016 and had two consecutive TSH measurements on the same dose of LT4, one before and one 6 weeks after the switch. Patients in the Thyrax cohort had two consecutive TSH measurements on the same dose of Thyrax that were 6 weeks apart.
Results: In the Thyrax cohort, 19% of euthyroid patients using ≤100 μg had a TSH level outside the reference range at the subsequent measurement compared with 24% in the switch cohort (p < 0.0001). For patients using >100 μg Thyrax, these figures were 24% and 63%, respectively (p < 0.0001). Furthermore, patients using >50 μg Thyrax were four to five times more likely to become hyperthyroid after a dose-equivalent switch to a different brand compared with patients who stayed on Thyrax.
Conclusions: In euthyroid patients continuing the LT4 product Thyrax at the same dose, TSH was out of range in 19-24% at least 6 weeks later. A dose-equivalent switch from Thyrax to other LT4 brands induced biochemical signs of overdosing in an even larger proportion (24-63%) of patients. The results indicate that a dose-equivalent LT4 brand switch may necessitate a dose adjustment in a large number of patients.
Introduction: Diagnosis of vitamin B12 deficiency is difficult, as there is no conclusive single test for this disorder. We evaluated the association of serum B12 and methylmalonic acid (MMA) with haematologic parameters and physical and cognitive functioning in an effort to use such clinical parameters to improve the interpretation of serum values.
Methods: We used data of participants > 19 years of age from NHANES 2011-2012 and 2013-2014, a cross-sectional survey in the United States. Functional status was assessed with questionnaires on current health condition, disability, hospital utilisation, cognitive functioning, mental health and depression, and physical functioning. Muscle strength assessed with a handgrip dynamometer was used as a performance parameter. Results were evaluated both for the entire population and participants of Western European descent. Because renal function influences MMA concentrations and is a proxy for both frailty and comorbidity, all results were additionally stratified for individuals with normal vs impaired renal function (eGFR < 60 ml/min).
Results: In total, data of 9645 participants (mean age 49 (SD 17) years, 49.3% males) were included. Out of all participants with serum B12 < 140, 140-300, and 301-1000 pmol/l, 56.2%, 13.5%, and 4.1%, respectively had elevated MMA. MMA concentrations were more strongly associated with poor functional status and physical performance than serum B12. We identified a significant and independent association of MMA concentrations, as well as haemoglobin and co-morbidity with muscle strength.
Conclusions/interpretations: A large proportion of individuals with a decreased serum B12 concentration still has normal MMA concentrations. Elevated MMA concentrations were more strongly associated with poor functional performance than serum B12.
De traditionele behandeling van iemand met een te langzaam werkende schildklier was tot het eind van de jaren ’70 thyranon. Dit gedroogde schildklierpoeder, bereid uit schildklieren van slachtvee, bevatte naast T4 (thyroxine) en T3 (tri-iodothyronine) vele niet-werkzame jodiumverbindingen, waardoor de sterkte wisselde1. Rond 1960 kwam synthetisch thyroxine beschikbaar (zoals Eltroxin), waarvan de fabricage stukken gemakkelijker en het schildklierhormoongehalte veel stabieler was2. Het zou echter nog vijftien tot twintig jaar duren voordat synthetisch thyroxine op grote schaal in Nederland werd gebruikt. Van de mensen die overgingen van Thyranon naar Thyrax rapporteerde toch een aantal een toename van klachten na de switch. Mogelijk had dit te maken met het feit dat Thyranon wél en Thyrax géén T3 bevatte. Mede om die reden keert de laatste tien tot vijftien jaar de belangstelling voor combinatiebehandeling van T4 en T3 terug. In sommige landen, zoals de VS, bleven dierlijke bronnen van schildklierhormoon ruim beschikbaar.
In Nederland kennen we al jaren de T3-variant Cytomel. Flink wat mensen met hypothyreoïdie die klachten van vermoeidheid bleven houden, probeerden de combinatie van thyroxine met Cytomel. Nadeel van Cytomel is – zo verzuchtte de hoogleraar Doorenbos al in 19823– dat de bloedspiegel na het innemen van de medicatie sterk wisselt. Klachten als warmtegevoel en hartkloppingen liggen daardoor op de loer. Met de huidige laag gedoseerde Cytomeltabletten van 5 mcg en drie- tot viermaal daagse inname neemt de flexibiliteit van deze behandeling sterk toe, zeker nu er steeds meer aandacht is voor de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening4. Oudere onderzoeken, zoals in 1999 in Litouwen, toonden aan dat de combinatiebehandeling soms leidde tot verbetering van functioneren5. Dat bleek ook in de dagelijkse praktijk: sommige mensen meldden bij combinatiebehandeling een geweldige vooruitgang (‘ik heb mijn leven weer terug’, ‘in plaats van de hele dag op de bank liggen kan ik weer aan het werk’), maar anderen stopten na twee tot drie maanden vanwege de bijwerkingen of merkten geen verschil. Ook endocrinologen waren ‘verdeeld’: sommige van hen vinden de combinatiebehandeling van T4 en T3 nog steeds ‘ongewenst’ en sluiten hun ogen voor de mogelijke successen.
Maar hoe weet je nu bij wie de combinatiebehandeling zinvol is en bij wie niet? Om die reden gaat eind dit jaar de T3-4-Hypo trial van start in Nederland, een onderzoek dat moet aantonen bij welke mensen de combinatie effectief is. Het onderzoek kijkt onder andere naar welke genetische en metabole factoren eventueel succes voorspellen. ZonMW kende voor de studie een subsidie toe van 1,9 miljoen Euro6.
Bronnen:
Farmacotherapeutische overzichten XIV. Schildklierhormonen en antithyreoïde stoffen. Ned Tijdschr Geneeskd 1963; 107: 1139-41.
Wiersinga WM. Geneesmiddelen bij schildklieraandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130: 2163-6
Doorenbos H. De wetgever en de schildklier. Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126: 776-9
Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM, Elderson MF, Slagter SN, Kobold AM, Kema IP, Links TP, van Vliet-Ostaptchouk JV, Wolffenbuttel BHR. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid. 2017; 27: 147-155.
Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999; 11; 340: 424-9.
PROMS
(Patient Reported Outcome Measures) iseen modern begrip
voor een van de belangrijkste taken van een endocrinoloog: de
kwaliteit van leven van mensen met een endocriene aandoening bewaken en
bevorderen. Op het gebied van
aandoeningen van de schildklier en de gevolgen voor de kwaliteit van leven, is
een aantal nieuwe en relevante bevindingen te melden.
Onderzoek
in Zweden toonde aan dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren
met radioactief jodium, zo’n 6-10 jaar na de behandeling een iets lagere
kwaliteit van leven hadden dan mensen na een operatie of behandeling met medicijnen.1 Dit
lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we
voorzichtig zijn met deze conclusie. In het artikel vallen een paar zaken op.
Mensen die met jodium behandeld werden waren ouder en hadden veel vaker andere,
begeleidende, aandoeningen. Bovendien zal iemand in de praktijk juist met
jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken of bijwerkingen geven,
als de klachten erger zijn, of indien de Graves na medicamenteuze behandeling
weer de kop opsteekt. Ook deed maar de helft van de mensen met de ziekte van
Graves die waren benaderd mee aan het onderzoek.
Een
van de mensen met de ziekte van Graves die ik me uit mijn eigen praktijk nog
goed herinner, was een man van rond de 25 jaar.
Zijn belangrijkste klacht was moeite hebben om een helling op te fietsen. Als amateurwielrenner
was hem dat opgevallen, nog voordat hij last kreeg van hartkloppingen en
gewichtsverlies. Een recent onderzoek in Denemarken onder 55 mensen met de
ziekte van Graves heeft specifiek dit type klachten verder in kaart gebracht.
Inderdaad blijken deze mensen minder spierkracht te
hebben en meer moeite om uit een stoel op te staan.2
Langetermijnbehandeling
Over
de langetermijnbehandeling van de ziekte van Graves valt ook wat te melden. In
Iraans onderzoek onder leiding van prof. Azizi is gekeken naar het effect van
langdurige behandeling met laaggedoseerd strumazol op remissie. Na gemiddeld
1,5 jaar strumazoltherapie werden deelnemers gerandomiseerd naar staken van de
behandeling (‘conventionele groep’) of naar een lage dosering strumazol
(gemiddeld 95 maanden in totaal).3
De langetermijnbehandeling was veilig en effectief. Een recidief thyreotoxicose
ontstond bij 53% in de conventionele groep; doorgaans in het eerste jaar na het
staken van de behandeling. In de groep die 5 tot 10 jaar behandeld werd, kreeg
17% weer een thyreotoxicose na het stoppen van de
behandeling. Als je daar over nadenkt, is dat best logisch. De ziekte van
Graves kan namelijk met de jaren “uitdoven”, maar het is heel lastig om te
voorspellen bij wie en wanneer. Bij sommige mensen na 1 à 2 jaar, bij anderen
pas na 15 à 20
jaar. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld ongeveer 5 mg strumazol
per dag. Doel van de behandeling was een vrije T4-waarde
in het normale gebied (10 – 23 pmol/L) en een TSH-waarde
van <5,09 mU/L.
Deze
bevindingen zijn nog niet opgenomen in de conceptrichtlijn
Schildklierfunctiestoornissenvan de Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV),
zoals die eind november 2019 voor commentaar is rondgestuurd, maar dat zal
ongetwijfeld niet lang duren. Ook patiënten weten tegenwoordig deze medische
literatuur steeds beter te vinden, zo leert het dagelijkse gesprek in de
spreekkamer. Wees dus niet verbaasd als uw volgende patiënt met de ziekte van
Graves de “reprints” van het artikel van Azizi bij zich heeft!
Referenties
Törring O, Watt T, Sjölin G, et al. Impaired
Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or
Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with
the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item
Short Form Health Status Survey. Thyroid 2019;29:322-31
Malmstroem S, Grove-Laugesen D, Riis AL, et
alMuscle Performance and Postural Stability Are Reduced in Patients with
Newly Diagnosed Graves’ Disease. Thyroid 2019;29:783-9.
Azizi F, Amouzegar A, Tohidi M, et al. Increased
Remission Rates After Long-Term Methimazole Therapy in Patients with
Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial. Thyroid
2019;29:1192-1200.
Deze blog verscheen in druk in het Magazine Endocrinologie, mei 2020.
People are constantly exposed to a wide variety of chemicals. Some of these compounds, such as parabens, bisphenols and phthalates, are known to have endocrine disrupting potencies. Over the years, these endocrine disrupting chemicals (EDCs) have been a rising cause for concern. In this study, we describe setup and validation of two methods to measure EDCs in human urine, using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. The phenol method determines methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl- and benzylparaben and bisphenol A, F and S. The phthalate method determines in total 13 metabolites of dimethyl, diethyl, diisobutyl, di-n-butyl, di(2-ethylhexyl), butylbenzyl, diiso-nonyl and diisodecyl phthalate. Runtime was 7 and 8 min per sample for phenols and phthalates, respectively. The methods were validated by the National Institute of Standards & Technology (NIST) for 13 compounds. In addition, EDCs were measured in forty 24-h urine samples, of which 12 EDCs were compared with the same samples measured in an established facility (Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark). The intra-assay coefficient of variability (CV) was highest at 10% and inter-assay CV was highest at 12%. Recoveries ranged from 86 to 115%. The limit of detection ranged from 0.06 to 0.43 ng/mL. Of 21 compounds, 10 were detected above limit of detection in ≥93% of the samples. Eight compounds were in accordance to NIST reference concentrations. Differences in intercept were found for two compounds whereas slope differed for six compounds between our method and that used in the Danish facility. In conclusion, we set up and validated two high-throughput methods with very short runtime capable of measuring 5 parabens, 3 bisphenols and 13 different metabolites of 8 phthalates. Sensitivity of the phenol method was increased by using ammonium fluoride in the mobile phase.
We zien het steeds vaker, de sterkte en het plezier van sociale media. Mensen stellen een vraag op Twitter of Facebook en worden geholpen door de spontane reacties van groepsmoderatoren, lotgenoten of andere mensen die meelezen, soms volstrekt onbekenden. De meeste uitwisseling van (medische) informatie gaat – denk ik – in besloten groepen op Facebook. SON heeft ook zo’n groep waarin veel berichten worden uitgewisseld. Mensen worden er gerustgesteld, op weg geholpen, beter geïnformeerd (‘heb ik nou Graves of niet?’), en vinden er laagdrempelig heel veel informatie. Men deelt de laatste Europese richtlijn voor de behandeling van de ziekte van Graves, of de resultaten van onderzoek naar lange-termijnbehandeling met Strumazol van professor Azizi. Ook Schildkliertje en de groep over titratiebehandeling bij Graves zijn de moeite waard.
Bijzonder is wel dat mensen in deze groepen veel persoonlijke informatie delen. Dat maakt hen ook weer kwetsbaar. Twitter wordt nogal eens gebruikt voor klachten: ‘Ik wacht al een uur, wanneer ben ik aan de beurt bij mijn specialist?’ En: ‘Het wondermiddel voor schildklierklachten dat artsen geheimhouden!’ Grote bedrijven monitoren sociale media als Twitter en reageren snel bij een klacht. Soms leiden de reacties op een vraag op Facebook tot verwarring. Zo raakte iemand in paniek omdat bij bloedcontrole het bilirubine licht verhoogd was. De reacties ‘Je lever is niet goed’, ‘Bilirubine is giftig voor het lichaam’ hielpen niet.
Facebook kan hartstikke nuttig zijn, maar zou ook een disclaimer moeten hebben: Het lezen van berichten kan u ongerust maken. Veel groepen hebben zo’n disclaimer; hun moderatoren blijven ook herhalen: ‘Wij zijn geen artsen. Voor een medisch oordeel, raadpleeg je huisarts of specialist.’ En: ‘Niemand is hetzelfde; wat voor de één prima werkt, kan bijwerkingen geven bij een ander.’ Soms is het leed aanzienlijk, zijn mensen in verwarring omdat zij een andere behandeling krijgen dan verwacht, zoals bij een door cordarone veroorzaakte te snelle schildklier.
Over nepnieuws op sociale media is al veel geschreven. John de Mol won begin november de rechtszaak tegen Facebook over nepreclames voor bitcoins. Het recente voorval met een vliegtuig op Schiphol was helemaal geen kaping. Mensen kunnen aanprijzen wat ze willen: pillen, B12-infusen om af te vallen en voor meer energie (‘Madonna en Brad Pitt gebruiken het ook’). Wees daarom altijd kritisch en zorgvuldig wanneer je berichten leest of – verder – deelt met anderen. Het voorkomt onnodige paniek.
Dit blog verscheen in het december 2019 nummer van het magazine Schild.
Photo by 
Recente reacties