Medicijntekorten
Dit is mijn column in het blad HYPO Nieuws van mei 2024.
Schildklier en kwaliteit van leven
PROMS (Patient Reported Outcome Measures) is een modern begrip voor een van de belangrijkste taken van een endocrinoloog: de kwaliteit van leven van mensen met een endocriene aandoening bewaken en bevorderen. Op het gebied van aandoeningen van de schildklier en de gevolgen voor de kwaliteit van leven, is een aantal nieuwe en relevante bevindingen te melden.
Onderzoek in Zweden toonde aan dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, zo’n 6-10 jaar na de behandeling een iets lagere kwaliteit van leven hadden dan mensen na een operatie of behandeling met medicijnen.1 Dit lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. In het artikel vallen een paar zaken op. Mensen die met jodium behandeld werden waren ouder en hadden veel vaker andere, begeleidende, aandoeningen. Bovendien zal iemand in de praktijk juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of indien de Graves na medicamenteuze behandeling weer de kop opsteekt. Ook deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves die waren benaderd mee aan het onderzoek.
Een van de mensen met de ziekte van Graves die ik me uit mijn eigen praktijk nog goed herinner, was een man van rond de 25 jaar. Zijn belangrijkste klacht was moeite hebben om een helling op te fietsen. Als amateurwielrenner was hem dat opgevallen, nog voordat hij last kreeg van hartkloppingen en gewichtsverlies. Een recent onderzoek in Denemarken onder 55 mensen met de ziekte van Graves heeft specifiek dit type klachten verder in kaart gebracht. Inderdaad blijken deze mensen minder spierkracht te hebben en meer moeite om uit een stoel op te staan.2
Langetermijnbehandeling
Over de langetermijnbehandeling van de ziekte van Graves valt ook wat te melden. In Iraans onderzoek onder leiding van prof. Azizi is gekeken naar het effect van langdurige behandeling met laaggedoseerd strumazol op remissie. Na gemiddeld 1,5 jaar strumazoltherapie werden deelnemers gerandomiseerd naar staken van de behandeling (‘conventionele groep’) of naar een lage dosering strumazol (gemiddeld 95 maanden in totaal).3 De langetermijnbehandeling was veilig en effectief. Een recidief thyreotoxicose ontstond bij 53% in de conventionele groep; doorgaans in het eerste jaar na het staken van de behandeling. In de groep die 5 tot 10 jaar behandeld werd, kreeg 17% weer een thyreotoxicose na het stoppen van de behandeling. Als je daar over nadenkt, is dat best logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren “uitdoven”, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer. Bij sommige mensen na 1 à 2 jaar, bij anderen pas na 15 à 20 jaar. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrije T4-waarde in het normale gebied (10 – 23 pmol/L) en een TSH-waarde van <5,09 mU/L.
Deze bevindingen zijn nog niet opgenomen in de conceptrichtlijn Schildklierfunctiestoornissenvan de Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV), zoals die eind november 2019 voor commentaar is rondgestuurd, maar dat zal ongetwijfeld niet lang duren. Ook patiënten weten tegenwoordig deze medische literatuur steeds beter te vinden, zo leert het dagelijkse gesprek in de spreekkamer. Wees dus niet verbaasd als uw volgende patiënt met de ziekte van Graves de “reprints” van het artikel van Azizi bij zich heeft!
Referenties
- Törring O, Watt T, Sjölin G, et al. Impaired Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item Short Form Health Status Survey. Thyroid 2019;29:322-31
- Malmstroem S, Grove-Laugesen D, Riis AL, et alMuscle Performance and Postural Stability Are Reduced in Patients with Newly Diagnosed Graves’ Disease. Thyroid 2019;29:783-9.
- Azizi F, Amouzegar A, Tohidi M, et al. Increased Remission Rates After Long-Term Methimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial. Thyroid 2019;29:1192-1200.
Deze blog verscheen in druk in het Magazine Endocrinologie, mei 2020.
Het meten van ‘endocrine disruptors’
People are constantly exposed to a wide variety of chemicals. Some of these compounds, such as parabens, bisphenols and phthalates, are known to have endocrine disrupting potencies. Over the years, these endocrine disrupting chemicals (EDCs) have been a rising cause for concern. In this study, we describe setup and validation of two methods to measure EDCs in human urine, using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. The phenol method determines methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl- and benzylparaben and bisphenol A, F and S. The phthalate method determines in total 13 metabolites of dimethyl, diethyl, diisobutyl, di-n-butyl, di(2-ethylhexyl), butylbenzyl, diiso-nonyl and diisodecyl phthalate. Runtime was 7 and 8 min per sample for phenols and phthalates, respectively. The methods were validated by the National Institute of Standards & Technology (NIST) for 13 compounds. In addition, EDCs were measured in forty 24-h urine samples, of which 12 EDCs were compared with the same samples measured in an established facility (Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark). The intra-assay coefficient of variability (CV) was highest at 10% and inter-assay CV was highest at 12%. Recoveries ranged from 86 to 115%. The limit of detection ranged from 0.06 to 0.43 ng/mL. Of 21 compounds, 10 were detected above limit of detection in ≥93% of the samples. Eight compounds were in accordance to NIST reference concentrations. Differences in intercept were found for two compounds whereas slope differed for six compounds between our method and that used in the Danish facility. In conclusion, we set up and validated two high-throughput methods with very short runtime capable of measuring 5 parabens, 3 bisphenols and 13 different metabolites of 8 phthalates. Sensitivity of the phenol method was increased by using ammonium fluoride in the mobile phase.
Voor het complete artikel: https://academic.oup.com/jat/advance-article/doi/10.1093/jat/bkz027/5482460
The dark side of science
Een compilatie van voorvallen, gebeurtenissen, en situaties waaruit blijkt dat het doen van ‘wetenschap’ of het lezen van wetenschappelijke artikelen vaak voor verrassingen zorgt, en nogal eens zijn dat onaangename. Deze lijst wordt regelmatig geupdate. Met een knipoog naar mijn favoriete cartoonist / tekenaar Gary Larson (van “THE FAR SIDE COLLECTION”) heb ik deze verzameling The dark side of science genoemd.
1. Peer-review
Peer-review perikelen in de wetenschap.
Reviewer tijdschrift 1 (IF ca 2) schreef mij: “.. badly written with many mistakes and wrong statements almost everywhere in the text.”
Tijdschrift 2 (IF>6): “the editorial board acknowledges the thoughtful nature of your work.” #thedarksideofscience
———————————————————————–
2. DNA
Een email berichtje: “Helaas zijn door technische problemen bij de DNA-isolatie 25% van de samples uitgevallen“. NB. Het waren er 144 van de 250, dus bijna 60%. Tijdsverlies > 6 maanden. Oorzaak: een slangetje was op het apparaat niet (goed) aangesloten.
#thedarksideofscience
———————————————————————-
3. Prognose
Is de prognose van vitB12 tekort inderdaad “gunstig” als de helft van de patiënten restverschijnselen overhoudt??
Bron: NTVG 2001.
#thedarksideofscience
———————————————————————
4. Complicaties
A long forgotten complication: Insulin neuritis, acute neuropathy in pat’s with diabetes who achieve rapid re-establishment of previously poor glycaemic control: neuropathic pain, symptoms of autonomic dysfunction or a combination of both.
#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392573
———————————————————————
5. Medicatie
Gij zult geen schildklierhormoon medicijnen zo maar veranderen vanwege een benefit van 2 eurocent.
#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30374426
———————————————————————
6. Peer-review
Wanneer je een wetenschappelijk artikel indient bij een tijdschrift, en een week later staat er nog ‘Awaiting reviewer assignment’, weet je dat het een lange zit gaat worden.
#thedarksideofscience
———————————————————————
———————————————————————
Skin autofluorescence in the general population
This week, my colleagues and I published a paper in the journal Diabetologia, on the measurement of skin autofluorescence to estimate the risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular disease and mortality. The abstract of the paper is as follows:
Aims/hypothesis
Earlier studies have shown that skin autofluorescence measured with an AGE reader estimates the accumulation of AGEs in the skin, which increases with ageing and is associated with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. In the present study, we examined whether the measurement of skin autofluorescence can predict 4 year risk of incident type 2 diabetes, cardiovascular disease (CVD) and mortality in the general population.
Methods
For this prospective analysis, we included 72,880 participants of the Dutch Lifelines Cohort Study, who underwent baseline investigations between 2007 and 2013, had validated baseline skin autofluorescence values available and were not known to have diabetes or CVD. Individuals were diagnosed with incident type 2 diabetes by self-report or by a fasting blood glucose ≥7.0 mmol/l or HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6.5%) at follow-up. Participants were diagnosed as having incident CVD (myocardial infarction, coronary interventions, cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, intermittent claudication or vascular surgery) by self-report. Mortality was ascertained using the Municipal Personal Records Database.
Results
After a median follow-up of 4 years (range 0.5–10 years), 1056 participants (1.4%) had developed type 2 diabetes, 1258 individuals (1.7%) were diagnosed with CVD, while 928 (1.3%) had died. Baseline skin autofluorescence was elevated in participants with incident type 2 diabetes and/or CVD and in those who had died (all p < 0.001), compared with individuals who survived and remained free of the two diseases. Skin autofluorescence predicted the development of type 2 diabetes, CVD and mortality, independent of several traditional risk factors, such as the metabolic syndrome, glucose and HbA1c.
Conclusions/interpretation
The non-invasive skin autofluorescence measurement is of clinical value for screening for future risk of type 2 diabetes, CVD and mortality, independent of glycaemic measures and the metabolic syndrome.
The full paper can be found online on the Diabetologia website:
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4769-x
HERE you can find a PowerPoint presentation explaining the concept of measuring skin autofluorescence and the results of the paper in more detail.
You may also find useful information on the website of the manufacturer of the AGe-reader:
www.diagnoptics.com
Publieke informatie over dit onderzoek vindt u o.a. op:
https://www.rtvnoord.nl/nieuws/201703/UMCG-apparaat-voorspelt-diabetes-en-overlijden
https://www.telegraaf.nl/nieuws/2828789/apparaatje-voorspelt-diabetes-en-overlijden
http://pennstatehershey.adam.com/content.aspx?productId=35&gid=4300
Sukkel
De opmerking, die de dame maakte die tegenover mij in de spreekkamer zat, kwam blijkbaar uit de grond van haar hart. “Eigenlijk ben je maar een sukkel”, zo vond zij. Het gesprek ging over haar schildklier. Zij had al jaren hypothyreoïdie door de ziekte van Hashimoto, waarvoor zij aanvankelijk alleen Thyrax gebruikte. Omdat zij klachten bleef houden van vermoeidheid, spierklachten en slecht kunnen concentreren, was zij enkele jaren eerder er cytomel bij gaan gebruiken. Cytomel is een T3 preparaat. T3 is het actieve schildklierhormoon, en in ons lichaam wordt T4 eerst in T3 omgezet, voordat het onze stofwisseling kan reguleren. Bij gebruik van de combinatie van thyrax en cytomel voelde zij zich fitter en alerter. Haar nieuwe huisarts had echter geen ervaring met deze behandeling, en verwees haar naar een ziekenhuis in de buurt. De betreffende specialist, nota bene een endocrinoloog, vond het ‘dom’ (dit zijn patiënte’s eigen woorden) dat zij cytomel gebruikte, en oordeelde dat zij beter met alleen thyrax kon worden behandeld. Met tegenzin stopte zij de cytomel, en prompt kwamen een flink aantal klachten weer terug.
Vanwege dit probleem zat zij tegenover mij. Zij benadrukte mijn sukkeligheid, nadat ik haar had uitgelegd hoe weinig we nog maar weten over de voor- en nadelen van het gecombineerd gebruik van thyrax en cytomel. Cytomel is een relatief snelwerkend preparaat, met een piek in het bloed na zo’n 2.5 uur; sommige mensen merken dat aan bijwerkingen als bv. hartkloppingen.
T3 in de weefsels
Wat is nou de beste manier om de dosering van cytomel te controleren? Allereerst weten we niet of de waarde van T3 in het bloed een goede afspiegeling is van de hoeveelheid T3 in de diverse weefsels van ons lichaam. Onderzoek bij proefdieren, die schildklierhormoon kregen, toont dat er duidelijke verschillen zijn tussen T3 in het bloed en in de weefsels zoals het hart. Maar proefdieren reageren niet helemaal als mensen. Ratten die alleen thyroxine (T4) krijgen, hebben bijna altijd nog verhoogde TSH waarden.
Sommige dokters kijken inderdaad alleen naar de waarde van dit hypofysehormoon TSH. Omdat de TSH waarde een reactie is op de hoeveelheid T3 in de hypofyse klier, denkt men dat een normaal TSH gehalte in het bloed een afspiegeling van een normale hoeveelheid T3 aldaar. In Nederland ligt in de bevolking de gemiddelde TSH waarde rond de 2.0 mU/l, vrijT4 15 pmol/l, en vrijT3 4.8 pmol/l. We weten wel dat mensen die alleen thyrax gebruiken, en een normale TSH waarde hebben van rond de 2.0 mU/l, op dat moment een hóger vT4 en een lager vT3 gehalte in het bloed hebben dan mensen zonder schildklierproblemen.
Verlaagd TSH
Bovendien zal cytomel na inname snel de TSH waarde onderdrukken. Veel mensen die cytomel gebruiken hebben een normale vT3 spiegel in het bloed, een beetje afhankelijk van het moment van de dag waarop bloed geprikt wordt, maar wel een verlaagd TSH gehalte. En er zijn aanwijzingen dat een verlaagd TSH gepaard gaat met een grotere kans op hartklachten en botontkalking. Onderzoek in Groningen bij patiënten met schildklierkanker toonde aan dat mensen met TSH waarden, die lange tijd lager zijn dan 0.02 mU/l, een grotere kans hebben op hart- en vaatziekten (zie figuur 2). We weten niet of dat voor mensen met een te langzaam werkende schildklier (hypothyreoïdie) ook geldt.
(A) sterfte aan hart- en vaatziekten, en (B) totale sterfte bij patiënten met schildklierkanker, afhankelijk van hun gemiddelde TSH waarde. TSH categorie 1, TSH lager dan 0.02 mU/L; categorie 2, TSH tussen 0.02 en 0.2 mU/L; en categorie 3, TSH boven de 0.2 mU/L. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 49 jaar. Bron: http://jco.ascopubs.org/content/31/32/4046/F3.large.jpg
Wanneer bloed prikken
We weten ook eigenlijk niet wat het beste moment is om bij gebruik van cytomel de vT3 waarde te controleren. Moet je dat ’s ochtends nuchter doen, wat meestal betekent zo’n 12-14 uur na de inname van het laatste tablet van cytomel, of moet je dat een aantal uren na inname doen, met de grootste kans dat de TSH waarde dan is onderdrukt? Als iemand onderzoeken kent, waarin een aantal keren per dag de bloedwaarden van schildklierhormoon zijn gemeten tijdens langdurig gebruik van cytomel, dan houd ik me aanbevolen.
’t Kan minder
Iemand anders zei ooit tegen mij: “Ik heb wel lichte klachten bij de cytomel: wat meer zweten, onrustig en oppervlakkig slapen, iets hoge hartslag. Dat laatste heb ik overigens mijn hele leven al. Maar mijn dochter klaagt niet meer, als ik haar aanraak, omdat ze me altijd veeeeel te koud vindt. Verder voel ik me scherper en alerter, minder last van down-gevoelens, meer zin in dingen. Ik neem die lage TSH waarde dus wel voor lief, met alle theoretische risico’s die daar bij horen.”
De lange termijn?
Bijwerkingen van medicijnen komen niet altijd snel aan het licht. Het is heel goed mogelijk dat een onderdrukte TSH waarde bij cytomel minder gevolgen heeft op de lange termijn dan bij gebruik van T4 alleen. Ook dit weten we niet.
Terug naar mijn patiënte. Zij is weer met cytomel begonnen, en het gaat haar weer stukken beter. Zij vraagt zich overigens af waarom sommige endocrinologen het gebruik van cytomel pertinent afwijzen, terwijl veel patiënten er zo duidelijk baat bij hebben. Alleen om de theoretische mogelijkheid van een kleine kans problemen op de lange termijn? Zij vraagt zich ook af waarom er zo weinig onderzoek gedaan wordt op dit gebied, en waarom alle aandacht gaat naar dure ingrepen en dure pillen. En ja, zij vindt mij nog steeds een sukkel. Gelukkig is zij niet de enige.
Dit stukje verscheen in druk in het Magazine Endocrinologie, 2016, nr.1
Recente reacties