Questionnaire-based prediction for type 2 diabetes

 

Background
Type 2 diabetes disproportionately affects individuals of non-White ethnicity through a complex interaction of multiple factors. Therefore, early disease detection and prediction are essential and require tools that can be deployed on a large scale. We aimed to tackle this problem by developing questionnaire-based prediction models for type 2 diabetes prevalence and incidence for multiple ethnicities.

Methods
In this proof of principle analysis, logistic regression models to predict type 2 diabetes prevalence and incidence, using questionnaire-only variables reflecting health state and lifestyle, were trained on the White population of the UK Biobank (n = 472,696 total, aged 37–73 years, data collected 2006–2010) and validated in five other ethnicities (n = 29,811 total) and externally in Lifelines (n = 168,205 total, aged 0–93 years, collected between 2006 and 2013). In total, 631,748 individuals were included for prevalence prediction and 67,083 individuals for the eight-year incidence prediction. Type 2 diabetes prevalence in the UK Biobank ranged between 6% in the White population to 23.3% in the South Asian population, while in Lifelines, the prevalence was 1.9%. Predictive accuracy was evaluated using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC), and a detailed sensitivity analysis was conducted to assess potential clinical utility. We compared the questionnaire-only models to models containing physical measurements and biomarkers as well as to clinical non-laboratory type 2 diabetes risk tools and conducted a reclassification analysis.

Findings
Our algorithms accurately predicted type 2 diabetes prevalence (AUC = 0.901) and eight-year incidence (AUC = 0.873) in the White UK Biobank population. Both models replicated well in the Lifelines external validation, with AUCs of 0.917 and 0.817 for prevalence and incidence, respectively. Both models performed consistently well across different ethnicities, with AUCs of 0.855–0.894 for prevalence and 0.819–0.883 for incidence. These models generally outperformed two clinically validated non-laboratory tools and correctly reclassified >3,000 additional cases. Model performance improved with the addition of blood biomarkers but not with the addition of physical measurements.

Interpretation
Our findings suggest that easy-to-implement, questionnaire-based models could be used to predict prevalent and incident type 2 diabetes with high accuracy across several ethnicities, providing a highly scalable solution for population-wide risk stratification. Future work should determine the effectiveness of these models in identifying undiagnosed type 2 diabetes, validated in cohorts of different populations and ethnic representation.

You may download the full article HERE.

 

 

 

Metformin during pregnancy

 

 

During the last decades, gestational diabetes mellitus (GDM) prevalence has been on the rise. While insulin remains the gold standard treatment for GDM, metformin use during pregnancy is controversial. This review aimed to comprehensively assess the available data on the efficacy and safety of metformin during pregnancy, both for the mother and the offspring. Metformin has been validated for maternal efficacy and safety, achieving comparable glycemic control with insulin. Additionally, it reduces maternal weight gain and possibly the occurrence of hypertensive disorders. During the early neonatal period, metformin administration does not increase the risk of congenital anomalies or other major adverse effects, including lower APGAR score at 5 min, neonatal intensive care unit admissions, and respiratory distress syndrome. Several studies have demonstrated a reduction in neonatal hypoglycemia. Metformin has been associated with an increase in preterm births and lower birth weight, although this effect is controversial and depends on the indication for which it was administered. Evidence indicates possible altered fetal programming and predisposition to childhood obesity and metabolic syndrome during adulthood after use of metformin in pregnancy. With critical questions still requiring a final verdict, ongoing research on the field must be conducted.

 

You may find the full (Open Access) article HERE.

 

 

 

Schildklier en kwaliteit van leven

 

Hypothyroidism is associated with a decreased health-related quality of life (HRQoL). Wehypothesized that individuals with hypothyroidism (defined as use of thyroid hormone (TH)) and especially those having an impaired HRQoL are characterized by a high prevalence of comorbid disorders, and that the impact of hypothyroidism and comorbidity on HRQoL is synergistic. Presence of comorbidity was based on data obtained using structured questionnaires, physical examination, biochemical measurements and verified medication use. Single morbidities were clustered into 14 different disease domains. HRQoL was measured using the RAND-36. Logistic regression analyses were used to determine the effect of TH-use on the odds of having an affected disease domain and a lower score than an age-and sex-specific reference value for HRQoL. TH was used by 4537/147201 participants of the population-based Lifelines cohort with a mean(±SD) age of 51.0±12.8 years (88% females). 85% of the TH-users had ≥1 affected disease domain, in contrast to 71% of non-users. TH-use was associated with a higher odds of 13/14 affected disease domains, independent of age and sex. In a multivariable model, TH-use was associated with a decreased HRQoL across 6/8 dimensions. No significant interactions between TH-use and affected disease domains were observed. TH-users with an impaired HRQoL had significantly more comorbidity than those not having an impaired HRQoL. In this large, population-based study, we demonstrated that TH-users had more comorbidity than individuals not using TH. The co-existence of other chronic medical conditions in subjects with TH-use led to further lowering of HRQoL in an additive manner.

Find the current accepted version of this article at: https://ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/aop/ec-23-0266/ec-23-0266.xml

 

 

Objectives: Cardiovascular disease (CVD) is a precarious complication of type 1 diabetes (T1D). Alongside glycaemic control, lipid and blood pressure (BP) management are essential for the prevention of CVD. However, age-specific differences in lipid and BP between individuals with T1D and the general population are relatively unknown.

Design: Cross-sectional study.

Setting: Six diabetes outpatient clinics and individuals from the Lifelines cohort, a multigenerational cohort from the Northern Netherlands.

Participants: 2178 adults with T1D and 146 22 individuals without diabetes from the general population.

Primary and secondary outcome measures: Total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol), systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP), stratified by age group, glycated haemoglobin category, medication use and sex.

Results: In total, 2178 individuals with T1D and 146 822 without diabetes were included in this study. Total cholesterol and LDL-cholesterol were lower and SBP and DBP were higher in individuals with T1D in comparison to the background population. When stratified by age and medication use, total cholesterol and LDL-cholesterol were lower and SBP and DBP were higher in the T1D population. Men with T1D achieved lower LDL-cholesterol levels both with and without medication in older age groups in comparison to women. Women with T1D had up to 8 mm Hg higher SBP compared with the background population, this difference was not present in men.

Conclusions: Lipid and BP measurements are not comparable between individuals with T1D and the general population and are particularly unfavourable for BP in the T1D group. There are potential sex differences in the management of LDL-cholesterol and BP.

 

Read the full article at: https://bmjopen.bmj.com/content/13/10/e073690.long

 

 

 

Subtyperen van type 2 diabetes

Al jaren wordt getracht om de heterogeniteit van type 2 diabetes beter in kaart te brengen. Recentelijk zijn verschillende manieren van subtypering van type 2 diabetes gepubliceerd. De meeste aandacht gaat naar een onderverdeling in 5 subtypen, vlak na het stellen van de diagnose. Twee van deze subtypen worden gekenmerkt door insulinedeficiëntie; circa de helft van deze patiënten moet relatief vroeg beginnen met insuline. Eén subtype wordt gekenmerkt door ernstige insulineresistentie en een verhoogd risico op nierschade en niet-alcoholische leverziekte.

Subtypering kan leiden tot beter inzicht in de pathofysiologische achtergronden bij een specifiek individu, tot een beter onderbouwde aanpassing van de leefstijl, een betere inschatting van het risico op late complicaties en persoonsgerichte medicamenteuze behandeling. Er is ook meer aandacht voor specifieke factoren die de individuele respons op medicatie beïnvloeden, zoals geslacht, leeftijd en relatief lichaamsgewicht.

Het is te hopen dat deze ontwikkelingen in de nabije toekomst leiden tot een beter op het individu gerichte begeleiding en behandeling van type 2 diabetes.

 

Het volledige artikel vindt u HIER. (mogelijk moet u eerst inloggen)

 

Genezen en toch klachten

Mijn recente column in het magazine Hypo Nieuws. Het mooie wetenschappelijke artikel van de collegae uit Leiden, waar ik in de column naar verwijs, heet: Smaller grey matter volumes in the anterior cingulate cortex and greater cerebellar volumes in patients with long-term remission of Cushing’s disease: a case–control study. De eerste auteur is Cornelie Andela. U vindt het HIER.

 

De link in de column verwijst naar een wikipedia pagina over DNA methylering.

 

Wanneer u als wetenschapper geïnteresseerd bent in de rol van DNA methylering bij endocriene of metabole aandoeningen, kijk dan ook eens naar de volgende publicaties:

DNA methylation markers associated with type 2 diabetes, fasting glucose and HbA1c levels: a systematic review and replication in a case-control sample of the Lifelines study.

The effects of bariatric surgery on clinical profile, DNA methylation, and ageing in severely obese patients.

An epigenome-wide association study identifies multiple DNA methylation markers of exposure to endocrine disruptors.

 

Het persoonlijke verhaal van dr Warren

Voor iedereen die iets over de hele heterogene aspecten van vitamine B12 tekort wil leren, is dit verhaal van John Warren de moeite waard. John is een aimabel en gewaardeerd collega arts, en lid van de internationale wetenschappelijke community CluB-12. Het artikel staat op de website van de Engelse Pernicious Anaemia Society. U vindt het volledige verhaal hier: https://pernicious-anaemia-society.org/articles/personal-story-john-warren/

 

 

 

 

 

 

 

Wat kun je uit de informatie die John naar voren brengt, nu precies halen? Heel veel. Voor mij zijn dit de meest belangrijke aspecten:

1. Er is bij hem sprake van een combinatie van meerdere auto-immuun aandoeningen, inclusief B12 tekort (waarvoor parenterale suppletie), een schildklier probleem, en alopecia (kaalheid). Dergelijke combinaties kunnen heel heterogeen zijn, ook type 1 diabetes, bijnierschorsinsufficiëntie, en vitiligo kunnen aanwezig zijn. Het kenmerkt zich in ieder geval door een sterk verminderde opname van vitamine B12 in het bloed.

2. Zelfs ervaren dokters als John hebben moeite de symptomen van B12 tekort bij zich zelf te herkennen.

3. Het duurde drie jaar (!) volgens een objectieve buitenstaander, zijn vrouw, voordat hij weer helemaal hersteld was.

4. Zo’n 4 weken na een B12 dosering nemen bij hem de klachten geleidelijk weer toe. Hij schrijft: “About 4-6 weeks after the dose, mouth ulcers, sore tongue and diarrhoea would return..”. Dat betekent niet alleen dat hij met een bepaalde frequentie van éénmaal per 4 weken moet doseren, maar ook iets heel ander belangrijks: het terugkeren van objectieve klachten als aften en diarree als er een te lange periode tussen de B12 doses zit. Voor hem is het optimale interval 4 weken.

5. En de belangrijkste passage van het hele verhaal. John zegt “Het feit dat sommige mensen met pernicieuze anemie een veel frequentere dosis B12 nodig hebben dan andere, blijft onverklaard, en sommige van mijn collega’s zijn van mening dat patiënten die om een hogere dosering vragen, een ergernis voor zich zelf en anderen zijn. Maar wie zou vaker intramusculaire suppletie vragen dan hun arts adviseerde, tenzij zij er een enorm voordeel van merken ?”

Met dank aan John en mijn collega’s van de Pernicious Anaemia Society voor het delen van dit verhaal.

 

Problemen met B12

Het was weer even hommeles (“Troubles in Paradise”) in Nederland. In dit geval rond Vitamine B12 en gespecialiseerde klinieken. Collega huisarts Leenstra heeft er geen goed woord voor over. Hij heeft met internisten en klinisch-chemici gesproken, en zijn mening -gepubliceerd in de Volkskrant- is helder. B12 tekort bestaat, en hoort goed te worden behandeld, maar B12 injecties zijn geen panacee voor ‘alles’. Hij concludeert dat gespecialiseerde klinieken iedereen die passeert B12 injecties voorschrijven. Een fantastisch verdienmodel, zo vindt hij. Kosten van 1200 Euro per patiënt voor de ‘samenleving’. Zelfs Long-Covid patiënten krijgen soms B12 injecties. Jeetje. Ik ga in dit stuk proberen een aantal van de punten, die naar voren zijn gebracht, te bespreken.

 

Verdienmodel?
Nogal wat vragen worden echter juist niet besproken in dit artikel. Zoals: waarom zijn er überhaupt instanties als B12 Institute en B12 kliniek ontstaan? Voor zover ik zelf kan uitrekenen, is dat niet vanwege het ‘verdienmodel’. De diagnostiek bij mensen met mogelijke B12 problematiek is niet goedkoop (zie verderop). Zo rekent Certe in Groningen voor een simpele bepaling van de biomarker methylmalonzuur met een LC-MS methode meer dan 90 euro!! Andere lab zijn gelukkig minder duur, 30-40 Euro is echter nog steeds flink prijzig. Dit MMA is maar één van de bepalingen die nodig zijn om een juiste diagnose te stellen (zie later), om aan te tonen of er überhaupt vitamine B12 tekort bestaat, en wat de mogelijke oorzaak kan zijn, en om na te gaan of een behandeling noodzakelijk is, en op welke wijze die moet plaats vinden. De zorgverzekeraar betaalt bij consultatie van een behandelcentrum (*niet gecontracteerde zorg) meestal zo’n 60% van de GEMIDDELDE DBC prijs in Nederland, die zo’n 300 euro bedraagt. En de kosten van bloedbepalingen komen ten laste van dit bedrag. Kortom, een verdienmodel zou ik dit niet willen noemen. Bedragen van 1200 Euro zoals in het Volkskrant artikel vermeld, zijn gewoon gelogen.

Sowieso is mijn vakgebied, dat van de endocrinologie en stofwisselingsziekten (waar B12 tekort onder ‘valt’), er één met veel – en vaak duur – laboratorium onderzoek en soms röntgen onderzoek. Is er sprake van een vervolg DBC, dan ligt het financiële plaatje wat anders, maar nog steeds betaalt de zorgverzekeraar slechts 60%, sommige zelfs minder dan dat. Overigens, voor mensen is het fijn als zij na de initiële diagnostiek en het starten van de behandeling veilig en effectief in de eigen regio verder behandeld en begeleid kunnen worden. Woon je in Assen of Gieten, dan is een B12 behandelcentrum (Rotterdam, Amsterdam, Heerhugowaard) niet ‘om de hoek’…. en ben je blij als snel de begeleiding in je eigen woonplaats kan worden voortgezet.

 

Zorg
Of je bent niet dom, maar juist supergemotiveerd om een behandelcentrum te starten, bijvoorbeeld wanneer je de ellende hoort of meemaakt die patiënten tegen kunnen komen. Of je hebt ervaren hoe je eigen familieleden met onvervalst B12 tekort worden behandeld….. Zelf heb ik een klein beetje ervaring op dit gebied, al sinds 1980 begeleid ik mensen met allerlei endocrinologische aandoeningen als diabetes en schildklierziekten, en juist deze mensen hebben door de aard van hun (auto-immuun) aandoening, of soms hun behandeling (metformine!) een grotere kans op B12 tekort dan de gemiddelde mens. Simpele pathofysiologie. Mijn vader had de klassieke ziekte van Addison-Biermer, diepe bloedarmoede door atrofische gastritis, maar géén neurologische klachten. Eénmaal per 2 maanden een B12 injectie bleek voor hem afdoende.

De medische stand heeft desalniettemin de afgelopen decennia uitgeblonken in het negeren van vitamine B12 problematiek als probleem in de gezondheidszorg, zie bijvoorbeeld de figuur hieronder, waarin het aantal Pubmed publicaties staat afgebeeld over een keur van onderwerpen.

NB. PA=pernicieuze anemie; HYPOT4-hypothyreoïdie; LUNG CA=longkanker.

 

Minstens één van de aspecten hierbij is dat in veel landen tegenwoordig folaat wordt toegevoegd aan een keur van voedingsmiddelen, zodat bloedarmoede als gevolg van vitamine B12 tekort inmiddels eerder een uitzondering dan een regel is geworden. Al in de jaren ’50 van de vorige eeuw wisten we dat folaat suppletie de bloedarmoede bij pernicieuze anemie kon corrigeren. Alleen kregen veel mensen met pernicieuze anemie vervolgens ernstige neuropathie: anemie weg, zenuwfunctie óók.….

Kokerzicht is bij vermoeden van B12 problematiek uit den boze, dat is geheel correct. Artsen die werkzaam zijn binnen een B12 spreekuur, dienen dan ook oren en ogen wijd open te houden, en bedacht te zijn op een neven-aandoening, als de klachten niet snel genoeg reageren, of atypisch zijn. Vitamine B12 heeft veel functies in het lichaam, maar het gebeurt regelmatig dat bij iemand, bij wie een tekort is vastgesteld, ook een andere aandoening aanwezig is of ontstaat. De klassieke ziekte van Addison Biermer, een auto-immuun aandoening, ontstaat vaak bij mensen die al bv een schildklierziekte of type 1 diabetes hebben. Of vitiligo. Of bijnierschorsinsufficiëntie. Of B12 tekort ontstaat in aansluiting na bariatrische chirurgie. Maar iemand kan ook iets anders ontwikkelen. Moeheid kan een klacht zijn bij B12 tekort, maar ik ken meerdere mensen bij wie uiteindelijk de vermoeidheidsklachten door een andere aandoening dan het – ook aanwezige – B12 probleem werden veroorzaakt.

 

Bejegening
In alle soorten en maten zijn problemen die mensen met (ernstig) vitamine B12 tekort in de Nederlandse gezondheidszorg hebben ervaren, de afgelopen dagen gememoreerd op Twitter en LinkedIn, en de bottom-line is: ‘dergelijke behandelklinieken zouden niet ontstaan zijn als de kwaliteit van de zorg voor mensen met een mogelijk B12 probleem overal goed zou zijn geregeld’. Verhalen van mensen met permanente schade. Of het weigeren van een behandeling; of onnodig en ongewenst stoppen van de behandeling met B12 injecties. O ja, dat kan overigens iedereen overkomen: ik ken enkele artsen, die ondanks hun medische achtergrond veel moeite hadden om hun EIGEN – lege artis vastgestelde – vitamine B12 tekort adequaat behandeld te krijgen….. U vindt sommigen van hen als én arts én ‘patiënt-advocaat’ zelfs op Twitter. 🙁  Dit is ook direct de reden waarom mensen met B12 tekort in het geweer komen in dit soort situaties. Nogal wat slechte ervaringen, ook wat betreft bejegening, en blijvende restschade.

 

Diagnostiek eerst
In een eerder blog ben ik uitgebreid ingegaan op de diagnostiek. Zie ook het artikel in het BMJ van 2014 van o.a. Dominic Harrington, klinisch chemicus. Helaas zijn onze methoden om vitamine B12 tekort vast te stellen op zijn zachtst gezegd heel matig. Hoogleraar Interne Geneeskunde prof. Gans schreef enkele jaren geleden samen met enkele huisartsen in de “Transmurale afspraken vitamine B12 diagnostiek en behandeling – UMCG en Huisartsen Noord-Oost Nederland (juni 2020)” de volgende uitstekende aanbeveling: “Het is cruciaal diagnostiek af te ronden voorafgaand aan een eventuele behandeling. Diagnostiek o.b.v. vit B12 spiegels alleen is onbetrouwbaar, de test kent een te lage sensitiviteit en specificiteit; zelfs een serumwaarde >200 pmol/l sluit een symptomatische deficiëntie niet uit. Indien diagnostiek naar bestaan van vit B12 deficiëntie is geïndiceerd, bestaat de diagnostiek uit het eveneens bepalen van methylmalonzuur (MMA) (n<300 nmol/l), homocysteïne (n<12mmol/l) en zo mogelijk holoTC (actief vitB12: n>70 pmol/l; 40-70 dubieus; <40 pmol/l deficiënt), om zoveel mogelijk zekerheid te verkrijgen. Al deze testen kennen hun eigen beperkingen: er bestaat geen enkele test waarmee een vitamine-B12- tekort met zekerheid kan worden aangetoond of uitgesloten als oorzaak van klachten.

De biomarker MMA is specifiek maar weinig sensitief. De biomarker homocysteine is sensitief, maar niet zo specifiek. Er zijn bovendien zo’n 15 genetische polymorfismen die invloed hebben op de serum B12 spiegels, en twee belangrijke met invloed op de MMA spiegel (zie de dia). Nog even los van het feit dat in het ene ziekenhuislab de serum B12 uitslag 200 pmol/l kan zijn, en in het andere lab 440 pmol/l …..in hetzelfde bloedmonster !!! Voor een beknopt overzicht van de pitfalls van bloedonderzoek, zie “The difficulties of diagnosing vitB12 deficiency; how reliable are serum B12 and its biomarkers?” Of dit artikel: The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency.

 

Behandeling
Vitamine B12 is als ‘injectable’ beschikbaar sinds het einde van de 40-er jaren van de vorige eeuw. Tot dat moment bestond de behandeling van pernicieuze anemie uit het dagelijks eten van minstens een pond rauwe lever, en hopen dat je een klein beetje van de B12 die aanwezig is in lever, in je lijf wilde opnemen. Behandeling met B12 injecties is vervolgens gemeengoed en de standaardbehandeling geworden sinds de studies die medio 60-er jaren gepubliceerd zijn. En als je het artikel uit 1963 in het British Medical Journal over the state-of-the-art behandeling leest, is er sinds die tijd maar weinig veranderd.

Bron: TO-DAY’S DRUGS, BMJ, JULY 27, 1963

 

De standaard behandeling bij aangetoond vitamine B12 tekort is als volgt:
Oraal
“Orale suppletie is essentieel om B12 tekort binnen een plantaardig dieet te voorkomen en om voedingstekorten door andere oorzaken te behandelen, waarbij cyanocobalamine eenmaal daags 20-50 mcg het meest wordt aanbevolen.”

Parenteraal
“Bij symptomatische B12-deficiëntie veroorzaakt door malabsorptie (een zgn OPNAME probleem), wordt vitamine B12 in principe via een intramusculaire injectie toegediend, omdat er een lage absorptie-efficiëntie is na orale toediening vanwege de onderliggende ziekte. Er is geen goed bewijs dat orale / sublinguale suppletie dit veilig en effectief kan vervangen. Dus, helaas, het werkt niet ‘even goed’….. De Cochrane analyse uit 2018 (aanbevolen literatuur voor iedereen) is glashelder…. de auteurs concludeerden dat de beschikbare studies alleen bewijs van zeer lage kwaliteit leveren dat orale B12 even effectief is als i.m. B12 IN HET HERSTELLEN VAN EEN NORMALE B12 SPIEGEL IN HET BLOED. Echter, we behandelen een mens met klachten, het normaliseren van de serum B12 spiegel is op geen enkele wijze het doel van de behandeling.

Citaat uit de Cochrane analyse: “Future trials should also measure important outcomes such as the clinical signs and symptoms of vitamin B12 deficiency, health related‐quality of life, socioeconomic effects, and report adverse events adequately, preferably in a primary care setting.” Met andere woorden, we hebben méér nodig dan het broddelwerk dat de afgelopen 20 jaar gepubliceerd is.

 

Een recent onderzoek onder 204 patiënten suggereerde dat orale B12 geassocieerd was met minder gemiddelde symptoomverbetering dan parenterale behandeling. Maar goed, ook dat is geen gerandomiseerde studie. In de dagelijkse praktijk kunnen inderdaad sommige patiënten overschakelen op orale suppletie met een zeer hoge dosis B12 (d.w.z. 1000-2000 mcg per dag), maar het is onmogelijk te voorspellen bij wie dit veilig kan worden gedaan, en velen lopen het risico op verergering van de symptomen die vervolgens permanent kunnen blijven bestaan.  Dat overkwam Johan, die na het stoppen van zijn B12 injecties (“je hebt er nu wel genoeg gehad”) wederom een diepe B12 deficiëntie ontwikkelde, hier ernstige perifere neuropathie aan over hield, en vanwege onvoldoende effect van hoge doseringen pregabaline, amitryptiline en tramadol (onder begeleiding van neuroloog en pijncentrum) inmiddels de stap naar morfine heeft moeten maken. Het verlies van kwaliteit van leven en gebukt gaan onder soms ernstige permanente neurologische klachten kan immens groot zijn bij inadequate behandeling.

 

Overigens goed te vermelden dat je bij een B12 OPNAME probleem van een tablet van 2000 mcg ongeveer / maximaal 10-15 mcg via passieve diffusie opneemt. Dat wil zeggen, heb je een B12 tekort vanwege een OPNAME probleem, dan duurt het minstens zo’n 6-9 maanden, voordat je totale lichaams-B12 weer een beetje in het normale gebied ligt. Of dat iets op je klachten doet, dat valt te betwijfelen (zie de afbeelding hierboven over het onderzoek van bv. Kuzminski en Bolaman, die orale vs intramusculaire toediening vergeleken bij een kleine groep mensen met vooral  voeding met nauwelijks dierlijke producten, en dus lage B12 inname.

 

Welk behandelschema?
Het British National Formulary (BNF) differentieert bij het voorschrijven van hydroxocobalamine injecties op basis van de aanwezige symptomen, b.v. pernicieuze anemie met of zonder neurologische betrokkenheid. Voor neurologische betrokkenheid wordt geadviseerd om hydroxocobalamine via intramusculaire injectie toe te dienen, aanvankelijk 1 mg om de dag totdat er geen verbetering meer optreedt, daarna 1 mg om de 2 maanden. In Nederland bevelen de farmacotherapeutische richtlijnen aan – in dezelfde situatie van neurologische symptomen of afwijkingen – de intramusculaire toediening van 1000 mcg hydroxocobalamine te handhaven met een frequentie van een- of tweemaal per week gedurende een periode van maximaal 2 jaar, en daarna levenslang voort te zetten, maar in frequentie gericht op de klachten van iemand. Die frequentie zal van persoon tot persoon verschillen. Richtlijnen ontbreken, een goede onderbouwing eveneens. Zoals gezegd: B12 problematiek was / is een ‘neglected area’.

Behandeling met B12 injecties is in principe effectief bij het herstellen van het normale metabolisme, het verlichten van symptomen en het omkeren van hematologische en sommige neurologische complicaties van een tekort. Bloedarmoede zou binnen 6-8 weken moeten verdwijnen, maar er is soms ook een ijzertekort aanwezig waardoor mensen ook orale ijzersuppletie nodig hebben, en in ernstige gevallen zelfs parenterale ijzerinfusie. Het kan enkele maanden of zelfs jaren duren voordat neurologische symptomen volledig zijn verdwenen. Klinisch bewijs uit observationele studies toont aan dat bij een langere duur van klachten en een ernstiger B12 tekort de kans groter is dat neurologische symptomen niet volledig verdwijnen. Mensen blijven vaak milde neurologische symptomen ervaren, zoals slecht geheugen, verminderde concentratie en vermoeidheid, zelfs na ‘adequate’ B12-suppletie, b.v. suppletie volgens het door het BNF voorgestelde behandelingsregime. Dit laatste is een letterlijk citaat uit een artikel van een Engelse huisarts, die écht veel over vitB12 tekort weet, Andrew McCaddon (zie https://scholar.google.co.uk/citations?user=Ajz60kwAAAAJ&hl=en).

 

Veilig over op tabletten??
De behandeling met vitB12 injecties is in principe levenslang. Mogelijk kan een combinatie van tabletten en injecties bij SOMMIGE mensen maken, dat zij minder vaak hoeven te injecteren, maar … deze studies zijn nooit gedaan. Er zijn ook GEEN studies die laten zien dat het na een periode van injecties veilig en effectief is om op tabletten over te gaan, behalve als er sprake is van een verminderde INNAME van B12. Dat bleek nog maar eens tijdens de COVID-19 pandemie, toen veel patiënten over de hele wereld ineens niet meer terecht konden voor hun B12 injecties….. Zoals Heidi Seage in haar artikel uit 2021 concludeerde: “Bijna een derde van 683 deelnemers aan een online-enquête meldde het annuleren van B12-injecties tijdens de COVID-19-lockdowns met daaropvolgende verergering van de symptomen, vaak met aanzienlijke emotionele gevolgen. Daarentegen rapporteerden degenen die zelf B12-injecties toedienden of die dit snel leerden een merkbare verbetering van hun symptomen en kwaliteit van leven, waarbij sommigen baat hadden bij het verhogen van de frequentie van injecties om aan hun persoonlijke behoefte te voldoen.” Heeft u een B12 OPNAME probleem, gebruikt u hooggedoseerde orale B12 suppletie, en bent u daarmee klachtenvrij? Wees tevreden: geen reden om aan de injecties te gaan. Maar alertheid blijft geboden, bij het ouder worden wordt de opname capaciteit van de darm voor vitamine B12 geleidelijk aan minder. Gebruikt iemand injecties, en wordt de overgang naar tabletten overwogen, bedenk dat dit: 1. we kunnen niet voorspellen wie verergering van klachten krijgt; 2. verergering van klachten kan blijvend zijn, zie het korte verhaal van Johan hierboven.

Soms wordt gesuggereerd dat behandelaars aan het voorschrijven van B12 injecties geld verdienen. Dat is niet het geval. Wat wél zo is, is dat mensen zélf eventuele B12 tabletten moeten betalen, en hydroxocobalamine (B12) injecties (die kosten ongeveer 70 eurocent per ampul) ten laste komen van de zorgverzekeraar (eventueel eerst te betalen vanuit het eigen risico).

 

Placebo
Bij gebruik van vitamine B12 injecties wordt nogal eens geschermd met het begrip ‘placebo effect’. Helaas hebben de mensen die hier over schrijven, in de regel geen enkel idee hoe je het bestaan van een placebo effect in maat en getal kunt uitdrukken. Ik zelf trouwens ook niet. Het placebo effect is één van de meest mysterieuze, en slecht te meten, begrippen in de geneeskunde. Grappig is dat bijvoorbeeld bij mensen met type 1 diabetes niemand het in zijn of haar hoofd haalt om over het placebo effect van insuline te praten, en bij hartfalen denkt niemand aan mogelijke placebo effecten van het vochtafdrijvende medicament furosemide (Lasix), terwijl bij mensen met een lege artis bewezen B12 tekort door sommige dokters aan het voorschrijven van vitamine B12 injecties magische placebo effecten worden toegeschreven……. Dat sluit niet uit dat er een placebo effect kán zijn. Maar, wie oppert, moet bewijzen !! Overigens, de injecties afschilderen als een ‘pleziertje’ is als evenzeer bezijden de waarheid. De meeste mensen die zelf-injecteren, dienen de injectie toe in het bovenbeen; B12 is een beetje een prikkelende vloeistof (het ene preparaat méér dan het andere), en de injectienaalden voor i.m. toediening zijn bijna breinaalden in vergelijking met de ragdunne naaldjes voor bijvoorbeeld onderhuidse insuline toediening….

 

50 klachten?
De subjectieve klachten van vitamine B12 tekort kunnen zeer divers zijn (naast neurologische klachten ook stemmingsstoornissen, concentratiestoornissen, fibromyalgie-achtige klachten, arthralgie en of vermoeidheid), waarbij zelden bij lichamelijk onderzoek objectiveerbare afwijkingen te vinden zijn. Voor deze klachten bestaat een uitgebreide differentiaal diagnose. Geen enkele klacht is heel specifiek voor het bestaan van B12 tekort. Wat we wel weten, is dat minder dan 20% van de mensen met symptomatisch B12 tekort daadwerkelijk bloedarmoede heeft, zoals hierboven al uitgelegd.

 

B12 injecties voorschrijven gericht op een enkele klacht is in de regel niet evidence-based. Dat klopt helemaal. Maar dat komt ook omdat niemand ooit de studies heeft gedaan, die hiervoor nodig zijn. Huisarts Marco Blanker schreef terecht ‘gebrek aan bewijs’ is niet hetzelfde als ‘bewijs van geen effect’. Over het algemeen kun je wel stellen, hoe méér van de klachten zoals in de afbeelding aangegeven iemand heeft, hoe groter de a priori kans dat iemand B12 tekort heeft. Maar ook hier kunnen mensen meerdere aandoeningen tegelijk hebben.

 

VitB12 responsieve neuropathie
Daarnaast bestaat er zoiets als vitamine B12 responsieve neuropathie. In de afbeelding vindt u dat uitgelegd. Zoals de bekende (helaas te vroeg overleden) geriater-hematoloog Larry Solomon al 20 jaar geleden schreef: ‘wanneer ik alleen díe mensen had behandeld die daadwerkelijk te lage serum B12 en verhoogde MMA waarden hadden, dan had ik ongeveer twee-derde van de mensen met een gunstige respons op suppletie (nb. deels via injecties, deels via orale suppletie) niet behandeld”….

 

Twitter
Vele reacties op Twitter gaan in op persoonlijke ervaringen met diagnostiek en behandeling. Slechts weinigen op het punt dat B12 injecties niet een panacee zijn voor alles. Aan de andere kant, als je een beetje bekend bent met de medische literatuur dan weet je dat er aanwijzingen zijn dat vitamine B12 algemene neuroprotectieve, ontstekingsremmende en neuroregeneratieve eigenschappen heeft. Een hoog homocysteïne gehalte en een laag B12-gehalte in het centrale zenuwstelsel lijken een rol te spelen bij de ontwikkeling van multiple sclerose (MS). Gepubliceerde studies melden gunstige effecten van B12-suppletietherapie bij sommige mensen met MS, bij myalgische encefalomyelitis (ME), met en zonder fibromyalgie en bij autisme. Zeer hoge doses hydroxocobalamine worden gebruikt om acute cyanidevergiftiging te behandelen, en -recent gepubliceerd- lijken een plaats te hebben bij de behandeling van septische shock.

Eén mooi onderzoek is de studie van Hendren en collega’s bij kinderen met autisme, gepubliceerd in 2016. Deze kinderen, met normale B12 waarden (!!), werden behandeld met of methylcobalamine óf placebo. Zij vertoonden al na 8 weken een duidelijk betere CGI-I score, een maat voor de verbetering van autisme-gerelateerde symptomen. Bijzonder van deze studie is dat de injecties geblindeerd werden, én nog eens werden vergeleken met placebo. Hiermee is zowel een subjectieve verbetering door het zien van de B12 ampullen als een placebo-effect geheel uitgesloten. O ja, had ik al verteld dat dit kinderen waren tussen de 3 en 7 jaar oud met een normaam B12 gehalte?

Ik ben het volledig eens, dat het goed is dat kritisch gekeken wordt naar onbewezen toepassingen van vitamine toediening. Daarom is het te loven dat dokters vraagtekens zetten bij organisaties die allerlei vitamine en mineralen infusen aanbieden als verjongingskuur of energieboost. Sommige popsterren en filmsterren hebben hiervoor in het recente verleden flink wat reclame gemaakt. Zie deze link uit 2008: https://shorturl.at/pqvCJ.  “Kom een vitamine infuus bij ons halen”, schreeuwt men u toe. De claim “U merkt zelf aan uw lichaam dat u niet beschikt over voldoende vitamines en mineralen en dat u zich lusteloos en moe voelt. Ook uw weerstand voelt zwak aan. Indien u zich kunt vinden in deze symptomen, is het halen van een vitamine-infuus dé oplossing voor u.” is absoluut onbewezen !!

 

PS 1. Literatuur op aanvraag.

PS 2. Ik haat het om reactief te zijn. Sommige van bovenstaande citaten komen uit een manuscript dat momenteel de laatste revisies bij de redactie van een bekend internationaal tijdschrift ondergaat.

PS 3. Op Twitter werd geklaagd waarom van medische zijde zo lauw werd gereageerd. Zie PS2.

PS 4. Nog een persoonlijke waarschuwing. Sinds de COVID-19 pandemie is de neiging steeds groter geworden om consulten telefonisch of via video-verbinding af te doen. Ik heb daar veel moeite mee. In de eerste plaats omdat veel belangrijke details onbesproken blijven. In de tweede plaats omdat bij onderzoek naar mogelijk B12 tekort het lichamelijk onderzoek onontbeerlijk is. Bijvoorbeeld zijn er neurologische afwijkingen, is er verminderde vibratiezin aan de voeten, zijn er huidafwijkingen (vitiligo), kan er ook iets mis zijn met de schildklier etc. Het feit dat de minister van VWS inmiddels het voorschrijven van medicamenten ná een telefonisch consult mogelijk heeft gemaakt, betekent niet dat dit het beste is wat de geneeskunde te bieden heeft.

PS 5. Op internet zijn vele ervaringen van mensen met B12 tekort te vinden. Eén die mij nog recent in het geheugen ligt, is die van een moeder van een 14-jarige jongen: https://www.lijfenlijn.com/herstel-b12-tekort-injecties/

PS 6. wat kost dat nou, zo’n bloedonderzoek? Nou, het zit zo….

PS 7. Is het onterecht dat de zorgverzekeraar (lees: de samenleving) de kosten van vitB12 injecties of tabletten moet betalen? We hebben recent uitgebreid discussies gehad over vergoeding van vitamines in het algemeen, van vitamine D (bv bij osteoporose) in het bijzonder, van kalium suppletie, van diabetesmiddelen die wel door de Europese EMA zijn goedgekeurd maar niet in NL worden vergoed. In ieder geval zijn de kosten van B12 injecties niet al te hoog; bij mensen die zelf injecteren tussen de 12 en de 100 Euro op jaarbasis, afhankelijk van hoe vaak iemand een B12 injectie krijgt (exclusief de afleverkosten van de apotheek en het schrijven van een recept). En in principe geldt dat de behandeling wordt gestart op indicatie (als boven beschreven), of als een proefbehandeling, wanneer de klachten suggestief zijn maar een tekort, om wat voor reden dan ook, niet ondubbelzinnig kan worden bewezen. Vervolgens wordt de behandeling geëvalueerd.

 

Tot slot wil ik eindigen met twee afbeeldingen, één van een mooie tweet van Sebastiaan Hooft. Niets meer aan toe te voegen! En één van de take-home-messages van mijn presentatie tijdens de komende B12 Conferentie in Rotterdam (8 en 9 juni a.s.), waar beroemdheden op gebied van B12 problematiek als Ebba Nexo, Ralph Green, Josh Miller, Michelle Murphy, Heidi Seage, Irwin Rosenberg en Kourosh Ahmadi zullen spreken. 

 

 

 

 

 

 

 

 

Semaglutide in real world study

Introduction: SURE Netherlands (NCT03929679) evaluated the use of once-weekly (OW) semaglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1RA), in routine clinical care for individuals with type 2 diabetes (T2D).

Methods: Adults (age ≥ 18 years) with T2D were enrolled into the single-arm study. The primary endpoint was change from baseline to end of study (EOS; approx. 30 weeks) in glycated haemoglobin (HbA1c). Secondary endpoints were change from baseline to EOS in body weight (BW) and waist circumference (WC). Proportions of participants achieving predefined HbA1c targets and weight-loss responses at EOS, safety, health-related quality of life (HRQoL) and treatment satisfaction were assessed.

Results: In total, 211 participants (mean age 60.5 years; diabetes duration 13.3 years) initiated semaglutide; most were receiving metformin (82.9%) and/or basal insulin (59.2%) at baseline, and 6.2% switched from another GLP-1RA. Mean baseline HbA1c, BW and WC were 8.6%, 105.2 kg and 118.8 cm. In the 186 (88.2%) participants receiving semaglutide at EOS, mean reduction in HbA1c with semaglutide was – 1.2%-points (95% [confidence interval] CI – 1.3; – 1.0; p < 0.0001), with 124 (70.5%), 95 (54.0%) and 65 (36.9%) participants achieving HbA1c targets of < 8.0%, < 7.5% and < 7.0%, respectively. Mean reduction in BW was – 7.8 kg [95% CI – 8.7; – 6.8; p < 0.0001], corresponding to relative reduction of – 7.5% [95% CI – 8.4; – 6.6; p < 0.0001]. Improvements in WC (- 8.8 cm [95% CI – 10.4; – 7.2; p < 0.0001]), HRQoL and treatment satisfaction were observed, including across most Short-Form 36 Health Survey domains. One serious adverse drug reaction (cholecystitis) was reported. Eight participants (all receiving concomitant insulin) experienced severe or documented hypoglycaemia.

Conclusion: Individuals with T2D treated with OW semaglutide experienced significant and clinically relevant improvements in glycaemic control and BW from baseline. These results from a diverse real-world population in the Netherlands support the use of OW semaglutide in treating adults with T2D in routine clinical practice.

 

You can read the full paper for free at https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-022-02385-x