Het nieuwe GLP-1 formularium

Verplichte literatuur voor iedereen die mensen met diabetes mellitus begeleidt en behandelt.

De 2e editie van het nieuwe GLP-1 formularium is uit. Ik schreef hiervoor het voorwoord. En ben verheugd dat de beide auteurs / experts, Henk Waanders, internist, en Mattees van Dijk, kaderarts diabetes, zo’n fraai overzicht over de behandeling van type 2 diabetes met deze klasse van geneesmiddelen hebben geschreven.

Het aantal mensen met type 2 diabetes neemt nog altijd toe. Naar schatting zijn er momenteel in Nederland een miljoen mensen met diabetes, en 90% van hen heeft type 2 diabetes. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van type 2 diabetes zijn overgewicht, lichamelijke inactiviteit en erfelijke factoren. De traditionele behandeling van de aandoening is stapsgewijs: eerst wordt een dieet geadviseerd, maar het is al heel lang bekend dat dieetmaatregelen zelden tot de gewenste vermindering van het lichaamsgewicht leiden. Daarna volgt medicamenteuze behandeling, waarbij de nadelen van de klassieke behandeling in de dagelijkse praktijk evident zijn: met name sulfonylurea en insuline leiden tot een – soms aanzienlijke –  gewichtstoename, en gaan gepaard met een grote kans op hypoglycemie. Dit zijn precies de twee zaken die mensen met type 2 diabetes het meest vrezen.

In dit formularium wordt diepgaand en gebalanceerd aandacht besteed aan alle aspecten van behandeling met medicamenten die het incretine systeem beïnvloeden. In theorie hebben deze middelen als voordelen dat zij juist niet leiden tot gewichtstoename (GLP-1 agonisten leiden zelfs tot gewichtsverlies), en dat behandeling zelden leidt tot hypoglycemie. De auteurs hebben hun uitgebreide kennis op dit gebied op fraaie wijze gebundeld. Zij, en wij, zouden overigens nog meer over effectiviteit en veiligheid van deze groep medicamenten weten, als in Nederland het systematisch opvolgen van nieuwe medicamenten algemeen gebruik zou zijn. Een dergelijke ‘post-marketing surveillance’ zou ook veel onrust over vermeende bijwerkingen kunnen wegnemen.

De eerste editie van dit formularium kwam uit in 2011, en was geschreven door dr. Ymte Groeneveld en prof. Michaela Diamant. Voor deze 2e editie hebben twee nieuwe auteurs de handen ineen geslagen. Het is passend om stil te staan bij de voortrekkersrol van Michaela Diamant. Zij was een pionier in diabetes innovaties, en een wereld expert in het gebied van het incretine systeem. Helaas is zij ons veel te vroeg ontvallen, maar haar spirit, toewijding aan haar patiënten en enthousiasme voor excellent wetenschappelijk onderzoek blijven altijd in onze herinnering.

Ik ben er van overtuigd dat deze 2e editie voorziet in de wens van hulpverleners om meer up-to-date informatie over deze innovatieve behandelingen, waarbij de theoretische achtergronden en de voordelen maar ook de nadelen van deze behandeling worden beschreven. Zo komen er – om een voorbeeld te noemen – steeds meer lange termijn gegevens over de effectiviteit en veiligheid van de combinatie van GLP-1 agonisten en insuline beschikbaar. De transitie van standaard kookboek geneeskunde naar een op het individu toegesneden behandeling, zoals beschreven in de in 2012 door ADA en EASD gezamenlijk gepubliceerde consensus statement, heeft inmiddels in 2015 een update. Hierbij is er overigens een grote behoefte aan nieuwe biomarkers en andere (genetische?) voorspellers van effectiviteit en veiligheid. Meer onderzoek op dat gebied is dan ook zeer gewenst.

Het boek is te koop via BohnStafleuvanLoghum, en via bol.com .

 

Ernstige klachten van hyperglykemie

Als de bloedglucose rond de 30 is, direct verwijzen voor insuline therapie?

in het tweede nummer van Medisch Contact van dit jaar, 12 januari 2017, stond een uitspraak van het Centraal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg. Hierin wordt de procedure beschreven tegen een huisarts, die onvoldoende onderzoek deed bij een patiënte met buikklachten en diabetes. De betreffende link is: https://www.medischcontact.nl/kennis/tuchtrecht/tuchtzaak/braken-en-diabetes-en-toch-geen-glucose-prikken.htm

Helaas is de patiënte die in de rechtszaak beschreven wordt, overleden als gevolg van de ernstige diabetische ontregeling. Eén aspect van deze casus is onderbelicht gebleven in de uitspraak, en dat is het beleid bij de patiënte op het moment dat zij zich voor het eerst bij haar eigen huisarts meldt met klachten van ernstig ontregelde bloedglucosewaarden.

In het elektronisch medisch dossier van de huisarts werden de zaken vastgelegd zoals op de foto zijn beschreven.

Er is in de diverse diabetesprotocollen voldoende informatie te vinden wat te doen bij acute ontregeling van iemand die al insuline spuit. Zie bijvoorbeeld
http://www.diabetes2.nl/nl/diabetesspreekuur/acute_zaken/hyperglycemie.html en
http://www.eerstelijnsprotocollen.nl/diabetes/modules/8-complicaties-/8-1-hyperglycemische-ontregeling/
Maar heel weinig over hoe te handelen bij acute presentatie met hyperglykemie.

De beschrijving van deze patiënte past bij een ernstige diabetische ontregeling. Polyurie, polydipsie, een glucose van 31 mmol/l zijn tekenen van een ernstige diabetische ontregeling, en behoeven mijns inziens directe actie, niet het uitstellen van een adequaat lab onderzoek tot de volgende dag en voorschrijven van metformine als de nierfunctie goed is. In de beschrijving mist overigens belangrijke informatie zoals hoeveel patiënte is afgevallen, wat haar actuele gewicht is, en waarom zij na het al eerder vaststellen van een bloedglucose van 31 niet direct aan de bel heeft getrokken.

DE NHG standaard diabetes mellitus uit 2013 beschrijft bovenstaande situatie wel, maar ‘zijdelings’: Als bij de diagnosestelling hoge glucosewaarden én hyperglykemische klachten bestaan, dient de patiënt tweemaal per week gezien te worden en zorgvuldig te worden gemonitord (dehydratie, polyurie, respons op ingestelde behandeling). Afhankelijk van de bereikte behandeleffecten moet de medicatie frequent worden opgehoogd en mogelijk moet insulinebehandeling snel worden gestart. Andere typen diabetes (type-1-diabetes, LADA) moeten worden overwogen. De omschrijving “mogelijk moet insuline behandeling snel worden gestart” is wel erg vaag.

De NHG standaard adviseert verwijzing bij ernstige hyperglykemie, met als aanvulling tussen haakjes de termen sufheid of coma, snelle ademhaling, dehydratie of braken. Het standaard stappenplan van de medicamenteuze therapie adviseert als eerste stap starten met metformine. Dit stappenplan is volstrekt onvoldoende voor iemand die ”vreselijke dorst, veel drinken, veel plassen, moeheid en spierkrampen” rapporteert, en glucosewaarden oplopend tot 31 mmol/l. In die situatie is het starten met insulinetherapie, en wel op dezelfde dag (!), noodzakelijk. Enerzijds vanwege de ernst van de hyperglykemie, en anderzijds omdat er ook wel eens sprake zou kunnen zijn van type 1 diabetes mellitus, een aandoening die op iedere leeftijd kan ontstaan, en waarbij als gevolg daarvan een ernstige diabetische ketoacidose dreigt. Als deze patiënte acuut met insuline therapie was gestart, was het beloop niet zo triest geweest.

 

De soap van de glucose sensor vergoeding

Veel mensen met type 1 diabetes mellitus vallen tussen de wal en schip, en worden niet in staat gesteld om de beschikbare glucosesensor techniek te benutten voor het bereiken van de beste diabetes regulatie.

Tien keer per dag of soms nog vaker in je vingers prikken om je bloedglucose spiegel te controleren; het lot van veel mensen met type 1 diabetes. Op grond van de glucose waarde past iemand met diabetes de insuline dosering aan maaltijden en lichaamsbeweging aan. Uiteindelijk met het doel om zo goed mogelijk ingesteld te zijn, dat voorkomt de gevreesde complicaties van ogen, nieren, zenuwen, en bloedvaten

Aan de noodzaak om zo vaak te prikken is al een aantal jaren geleden een einde gekomen, nadat de glucose sensoren zijn geïntroduceerd. Met zo’n sensor, een dun naaldje dat onderhuids wordt ingebracht, is het mogelijk om continue de bloedglucose waarde te volgen, en hierop de insulinedosering aan te passen. Dit heet daarom ‘real-time glucose monitoring’ (RT-CGM). Er zijn verschillende studies gedaan naar de klinische voordelen van het gebruik van een glucosesensor door mensen met type 1 diabetes mellitus. Bij goed gebruik zagen de diverse onderzoekers zowel een vermindering van hyperglykemie als hypoglykemie, verbetering van de diabetesregulatie, verbetering van de kwaliteit van leven, en in sommige studies ook minder opnames in het ziekenhuis vanwege ontregeling van de diabetes.

De kosten van het gebruik van een glucosesensor zijn momenteel rond de € 4000 per jaar. Dit betreft vooral de kosten van de sensor zelf, die iedere 4-7 dagen dient te worden vervangen. Al vanaf het begin van de introductie van glucosesensoren (rond 2010) is deze bekostiging een probleem geweest. Ziektekostenverzekeraars waren zeer terughoudend met vergoeden, en uiteindelijk heeft de Nederlandse Diabetes Federatie een aantal criteria voor het gebruik van glucosesensoren opgesteld, welke door de diabetes behandelteams in Nederland zijn overgenomen. De zorgverzekeraars hebben de meeste van deze indicaties overgenomen. Het gebruik en de resultaten van begeleiding met RT-CGM worden door internisten en diabetesverpleegkundigen continu gevolgd via een speciaal project, de TRACING studie (http://www.stichtingbidon.nl/zorgevaluaties). Verschillende internationale studies hebben inmiddels gerapporteerd over kosten-effectiviteit van het gebruik van RT-CGM, met name in combinatie met een insuline pomp, zoals dit artikel: “Long-term health economic benefits of sensor-augmented pump therapy vs continuous subcutaneous insulin infusion alone in type 1 diabetes: a U.K. perspective” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26510389).

(meer…)

Metformine en hart- en vaatziekten

Er wordt veel geschreven over het voorkomen van hart- en vaatziekten bij mensen met type 2 diabetes. Er zijn ‘believers’ die hartstochtelijk geloven dat metformine, het middel dat als eerste keuze wordt gebruikt bij de behandeling, het ontstaan van hart- en vaatziekten vermindert. Onderstaand vindt u de samenvatting van een interessante analyse uit 2012, waaruit blijkt dat de gegevens volstrekt onvoldoende zijn om aan metformine een positief effect toe te kennen.
De editor van Plos MEDICINE schrijft in een commentaar:
These findings show no evidence that metformin has any beneficial effect on all-cause mortality, on cardiovascular mortality, or on cardiovascular morbidity among patients with type 2 diabetes.”

Bron:
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001204#abstract2

Background
The UK Prospective Diabetes Study showed that metformin decreases mortality compared to diet alone in overweight patients with type 2 diabetes mellitus. Since then, it has been the first-line treatment in overweight patients with type 2 diabetes. However, metformin-sulphonylurea bitherapy may increase mortality.

Methods and Findings
This meta-analysis of randomised controlled trials evaluated metformin efficacy (in studies of metformin versus diet alone, versus placebo, and versus no treatment; metformin as an add-on therapy; and metformin withdrawal) against cardiovascular morbidity or mortality in patients with type 2 diabetes. We searched Medline, Embase, and the Cochrane database. Primary end points were all-cause mortality and cardiovascular death. Secondary end points included all myocardial infarctions, all strokes, congestive heart failure, peripheral vascular disease, leg amputations, and microvascular complications. Thirteen randomised controlled trials (13,110 patients) were retrieved; 9,560 patients were given metformin, and 3,550 patients were given conventional treatment or placebo. Metformin did not significantly affect the primary outcomes all-cause mortality, risk ratio (RR) = 0.99 (95% CI: 0.75 to 1.31), and cardiovascular mortality, RR = 1.05 (95% CI: 0.67 to 1.64). The secondary outcomes were also unaffected by metformin treatment: all myocardial infarctions, RR = 0.90 (95% CI: 0.74 to 1.09); all strokes, RR = 0.76 (95% CI: 0.51 to 1.14); heart failure, RR = 1.03 (95% CI: 0.67 to 1.59); peripheral vascular disease, RR = 0.90 (95% CI: 0.46 to 1.78); leg amputations, RR = 1.04 (95% CI: 0.44 to 2.44); and microvascular complications, RR = 0.83 (95% CI: 0.59 to 1.17). For all-cause mortality and cardiovascular mortality, there was significant heterogeneity when including the UK Prospective Diabetes Study subgroups (I2 = 41% and 59%). There was significant interaction with sulphonylurea as a concomitant treatment for myocardial infarction (p = 0.10 and 0.02, respectively).

Conclusions
Although metformin is considered the gold standard, its benefit/risk ratio remains uncertain. We cannot exclude a 25% reduction or a 31% increase in all-cause mortality. We cannot exclude a 33% reduction or a 64% increase in cardiovascular mortality. Further studies are needed to clarify this situation.

Vliegen met 5 – 15 mmol/l glucose

Piloten met type 1 diabetes kunnen met de juiste begeleiding prima hun functie uitoefenen.

Het is misschien geen toeval dat ik dit stukje schrijf op 10 km hoogte, op een KLM vlucht terug van Amerika naar Schiphol. Het afgelopen jaar kreeg ik twee keer een e-mail van een collega met een vraag over de gevolgen van type 1 diabetes voor een piloot in de commerciële luchtvaart.

Precieze mensen
Piloten zijn volgens mij precieze mensen. Dat moet wel als je een machine als een Boeing 747 (waar ik momenteel in zit) of soms nog groter in de lucht moet krijgen, houden, en daarna weer veilig aan de grond zetten. In de zorg wordt terecht vaak gerefereerd aan de grote aandacht voor veiligheid en betrouwbaarheid die de luchtvaart (in de Westerse wereld) zo kenmerkt. In zijn boek The Checklist Manifesto verwijst de beroemde chirurg Atul Gawande hier herhaaldelijk naar.

Insuline
Er zijn niet veel piloten met type 1 diabetes in actieve dienst. Als een piloot, door type 1 of type 2 diabetes, insuline moet gaan spuiten, mag hij of zij ineens niet meer vliegen. Wie de regelgeving dienaangaande er op na slaat, komt in een oerwoud van regels terecht. Voor een (aspirant) piloot betekende het krijgen van type 1 diabetes dan ook vaak het einde van zijn of haar carrière. Iedereen die mensen met type 1 diabetes begeleidt, diabetesverpleegkundige of internist, weet echter al jaren dat met de huidige hulpmiddelen en mogelijkheden van glucose zelfcontrole en aanpassing van de insuline dosering een goede en strakke diabetes regulatie steeds gemakkelijker is geworden. Over het algemeen zijn luchtvaart autoriteiten in het geval van een piloot met type 1 diabetes bang voor het ontstaan van hypoglycemie en de gevolgen daarvan. Een goed geschoolde piloot, die net zo goed voor zijn lichaam als voor zijn vliegtuig zorgt, kan bij naderende hypoglycemie (en natuurlijk ook hyperglycemie) echter snel handelen en zo de gevolgen daarvan voorkomen. Goede diabeteseducatie en begeleiding, welke vanzelfsprekend is in een land als Nederland, kunnen er voor zorgen dat ook een piloot uitermate goed in staat is om alle facetten van diabetes zelfmanagement goed in de vingers te krijgen. Nieuwe technieken als real-time continue glucose monitoring, met een sensor als die van DexCom, of met een FreeStyle Libre, kunnen hierbij nog meer comfort, inzicht en ‘early warning’  bieden. Natuurlijk zijn er verschillen wanneer je de verantwoordelijkheid hebt voor een vliegtuig met 300 personen, of je eigen auto met je kinderen op de achterbank. Toch denk ik dat goed voor je zelf zorgen en optimaal met je diabetes omgaan gemakkelijker is dan transatlantisch met een groot passagiersvliegtuig vliegen.

(meer…)

De resultaten van de EMPA-REG OUTCOME studie


Op 17 September 2016 zijn de resultaten van de EMPA-REG studie wereldkundig gemaakt. In de grote Hellerstrom zaal in het congrescentrum van Stockholm werden de belangrijkste bevindingen door alle aanwezigen, artsen, verpleegkundigen etc. enthousiast ontvangen.

Behandeling met empagliflozin -bovenop bestaande behandeling met o.a. ACE-remmers, cholesterolverlagers, insulin (in50% van de deelnemers)- had in een groep van ruim 7000 patienten met type 2 diabetes met bestaande hart- en vaatziekte, en dus een hoog cardiovasculair risico, die gemiddeld 3.1 jaar waren gevolgd, de volgende effecten:

  • 14 % vermindering van de primaire uitkomstparameter, de combinatie van sterfte door een cardiovasculaire oorzaak, niet-fataal myocardinfarct, en niet-fatale beroerte.
  • 38 % vermindering van cardiovasculaire sterfte
  • 35 % vermindering van opname in een ziekenhuis vanwege hartfalen
  • 32 % vermindering van overall sterfte.

De gunstige effecten van de behandeling waren al binnen een half jaar zichtbaar. belangrijkste bijwerking waren, zoals al bekend uit eerdere kortlopende studies met het middel empagliflozin, genitale infecties.

De studie heeft circa 3 jaar geduurd. Er zijn geen andere studies die hebben laten zien dat een middel, dat bedoeld is om de bloedglucose waarden zo goed mogelijk te reguleren, een gunstig effect heeft op cardiovasculaire eindpunten, ook niet metformine. Het is goed om te realiseren dat in de UKPDS, in een subgroup van 342 obese patienten met recent vastgestelde diabetes, metformine na 3 jaar GEEN ENKEL effect op cardiovasculaire eindpunten had. Dat effect werd pas bereikt na zo’n jaar of 8 (acht).

De resultaten verschenen op het zelfde moment online bij het New England Journal of Medicine.

Empagliflozin wordt in Nederland op de markt gebracht door Boehringer Ingelheim en Eli Lilly.