Hypofosfatemie als bijwerking van ijzerinfuus
(Stand van de wetenschap)

Eén van de opties voor de behandeling van mensen met een symptomatisch ijzertekort is een ijzerinfuus. Een ijzerinfuus wordt voorgeschreven bij een ijzertekort of bloedarmoede door ijzergebrek wanneer orale ijzertabletten niet voldoende zijn, niet goed in het lichaam worden opgenomen, of te veel bijwerkingen geven.
De NHG standaard Anemie vermeldt: “Overweeg parenterale toediening (i.m. of i.v.) van ijzer alleen bij een zekere diagnose ‘ijzergebreksanemie’ in combinatie met slikproblemen of onvoldoende effectiviteit van orale toediening.”

Intraveneuze ijzerinfusie is doorgaans effectief en veilig, maar kan bijwerkingen veroorzaken. De kans op bijwerkingen en de ernst ervan hangen vooral af van het gebruikte ijzerpreparaat, de dosis, of er sprake is van herhaalde toediening, en van bepaalde kenmerken van de persoon die een ijzerinfuus zal krijgen.

 

Belangrijkste bijwerkingen

Veelvoorkomende, meestal milde klachten zijn onder andere hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, huiduitslag en tijdelijke veranderingen in de bloeddruk.
Soms kan er een infusiereactie optreden, met klachten zoals roodheid, jeuk, druk op de borst, rugpijn of benauwdheid. In een grote serie trad een reactie op bij ongeveer 0,4–2,2% van de patiënten, afhankelijk van het preparaat. Bron: https://www.jhoponline.com/issue-archive/2023-issues/december-2023-vol-13-no-6/19590-management-of-iron-infusion-reactions.

Ernstige allergische reacties: zeer zeldzaam, maar potentieel levensbedreigend. Het risico is groter bij een eerdere reactie op intraveneus ijzer, een hoge infusiesnelheid, meerdere geneesmiddelenallergieën en ernstige atopie.

Een gevreesde bijwerking is hypofosfatemie, een verlaagd fosfaatgehalte in het bloed, dat aanzienlijke en langdurige klachten kan veroorzaken. Dit treedt vooral op na behandeling met ijzercarboxymaltose, FCM (merknaam Ferinject), een veelgebruikt ijzerpreparaat.

 

De incidentie van hypofosfatemie

We weten eigenlijk niet precies hoe vaak hypofosfatemie na een ijzerinfuus ontstaat. De gerapporteerde frequentie verschilt sterk tussen studies, omdat er verschillende grenswaarden, meetmomenten en patiëntengroepen zijn gebruikt. Bij FCM ontwikkelt ongeveer 47% van de patiënten hypofosfatemie; bij ijzerderisomaltose (oude naam ijzerisomaltoside, merknaam Monofer) is dat ongeveer 4%. In gerandomiseerde onderzoeken lag het percentage na FCM rond 47–75%, tegenover meestal minder dan 10% bij andere moderne ijzerpreparaten. Apotheker Koos Brouwers gaf al in 2018 een overzicht van deze bijwerking in zijn artikel gepubliceerd in het Pharmaceutisch Weekblad, zie de tabel uit zijn artikel.

De fosfaatwaarde daalt vaak in de eerste één à twee weken na de FCM infusie. Bij herhaalde toediening kan de daling langer aanhouden, soms weken tot maanden. De meeste mensen die milde hypofosfatemie ontwikkelen, ervaren in de regel geen duidelijke klachten.

Ernstige hypofosfatemie, bijvoorbeeld een fosfaatwaarde lager dan 1,0 mg/dL (ca 0.35 mmol/l), is veel minder frequent: in gepoolde analyses ongeveer 1%. In de PHOSPHARE studies werd gerapporteerd dat 11% een serum fosfaat lager dan 0.35 mmol/l ontwikkelde na FCM infusie. Bij een sterke of langdurige daling kunnen echter ernstige en langdurige klachten ontstaan als spierzwakte, bot- of spierpijn, vermoeidheid, tintelingen, ademhalingsproblemen en loopproblemen. Langdurige hypofosfatemie kan leiden tot botverzwakking, osteomalacie en botbreuken. In het artikel van Inghilleri en Franchini wordt uitgebreid ingegaan op de verschillende gradaties van hypofosfatemie, en het langdurige en brede klachtenpatroon dat kan ontstaan in geval van ernstige hypofosfatemie. Een dergelijke reactie kan al optreden na een eerste behandeling met FCM. Bron: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13301631/

 

Mechanisme van ontstaan

IJzerpreparaten als FCM verhogen de hoeveelheid van het hormoon FGF23. Daardoor verliezen de nieren meer fosfaat via de urine en wordt de aanmaak van actief vitamine D geremd. FCM veroorzaakt deze reactie duidelijk vaker dan ijzerderisomaltose en verschillende andere preparaten. Dit mechanisme wordt uitstekend beschreven in het genoemde artikel van Inghilleri en Franchini.

“Binnen 24 uur na toediening van FCM stijgen de concentraties van intact FGF23 3-6-voudig. Dergelijke stijgingen worden niet gezien na toediening van ijzerderisomaltose. Dit suggereert dat dit effect specifiek is voor FCM. De verhoogde serumspiegels van intact FGF23 leiden tot een verhoogde uitscheiding van fosfaat via de nieren; dit komt enerzijds door een direct effect op de proximale tubuli van de nier als indirect door het remmen van de activering van 25-hydroxyvitamine D tot het actieve 1,25-dihydroxyvitamine D. Het uiteindelijke gevolg is dat de spiegels van bijschildklierhormoon (PTH) stijgen en een zgn. secundaire hyperparathyreoïdie ontstaat, wat op zijn beurt de fosfaatuitscheiding verder verergert. Deze vicieuze cirkel blijft doorgaan, zelfs wanneer de spiegels van intact FGF23 weer genormaliseerd zijn . Het exacte mechanisme waardoor FCM het serum-FGF23 laat stijgen, is niet bekend. Mogelijk verhindert FCM de splitsing van intact FGF23 in de samenstellende C- en N-terminale fragmenten. Dit lijkt een goede verklaring, omdat de verhoogde concentraties van intact FGF23 na toediening van FCM gelijk op lijken te gaan met een afname van C-terminaal FGF23. ”

Dit complexe ontstaansmechanisme heeft ook consequenties voor de behandeling van ernstige hypofosfatemie. Naast fosfaatsuppletie is het voorschrijven van actieve vitamine D (calcitriol) nodig om de vicieuze cirkel te doorbreken. Daarover in een volgende blog meer.

 

Risicofactoren

In de medische literatuur zijn meerdere factoren aangewezen die de kans op een ernstige of symptomatische daling van fosfaat verhogen. Overigens vinden lang niet alle studies dezelfde factoren:

– gebruik van ijzercarboxymaltose als ijzerpreparaat;
– herhaalde infusies of hoge cumulatieve doseringen;
– al bestaand laag serum fosfaat;
– zeer ernstig ijzertekort;
– vitamine-D tekort;
– verhoogde bijschildklieractiviteit, oftewel hyperparathyreoïdie;
– ondervoeding of laag lichaamsgewicht;
– malabsorptie, bijvoorbeeld door coeliakie, inflammatoire darmziekte of een gastric-bypassoperatie;
– geneesmiddelen die de tubulaire functie van de nier of de botstofwisseling beïnvloeden, waaronder sommige antiresorptieve middelen;
– normale nierfunctie; een verminderde nierfunctie lijkt juist gedeeltelijk beschermend, omdat de nieren dan minder fosfaat kunnen uitscheiden.

 

Voorbeeld: in de meta-analyse van Schaefer, gepubliceerd in 2020, staat een figuur (zie hieronder) over de relatie tussen de ferritine waarde bij ijzerinfusie behandeling, en de kans op hypofosfatemie. Hoe lager de ferritine of de transferrine verzadiging, hoe groter de kans op het ontstaan van hypofosfatemie. Uit de figuur blijkt ook dat FCM de grootste kans op hypofosfatemie geeft. Dit leidt ook tot een andere belangrijke consequentie: als iemand een goede en dringende indicatie heeft voor (herhaalde) ijzertoediening, bv bij ijzer malabsorptie, iemand die helemaal geen ijzer meer opneemt, is het verstandig de ferritine waarde niet te laag te laten worden, voordat een volgende behandeling wordt gepland.

 

Praktische betekenis

Over het algemeen stelt de medische literatuur dat bij een eenmalige infusie zonder risicofactoren de kans op een klinisch relevante hypofosfatemie klein is, maar niet nul.
Bij mensen met bovengenoemde risicofactoren, vooral wanneer ijzertoediening herhaaldelijk nodig zal zijn, wordt vaak geadviseerd om het fosfaat vóór de behandeling en ongeveer één tot twee weken erna te controleren. Ook is het verstandig om andere risicofactoren op tijd aan te pakken, zoals vitamine D tekort. Bij onverklaarde vermoeidheid, spierzwakte, botpijn of loopproblemen na een infusie is beoordeling van het fosfaatgehalte aangewezen.

Het artikel van Martens en Wolf uit 2023 trekt echter de meest duidelijke en vérgaande conclusie:
Despite the high incidence of IV iron–induced hypophosphatemia, many physicians are still unaware and do not recognize acute and long-term complications of FCM. While considering the numerous constraints of modern-day practice, including infusion center availability, drug formulary limitations, and insurance coverage, it is imperative to avoid FCM in patients who require repeated doses.

Eigenlijk, als je alle bewijs op een rij zet, zie je hoeveel vaker hypofosfatemie optreedt na gebruik van Ferinject (FCM). Toch is het opvallend dat veel ziekenhuizen in Nederland nog Ferinject toedienen, terwijl er een alternatief is (Monofer, ijzerderisomaltose) dat veel minder vaak tot deze bijwerking leidt.

 

 

Recent heeft dan ook de EMA, de European Medicines Agency, aangekondigd onderzoek te gaan doen naar de bijwerkingen van parenterale ijzerbehandeling. In een nieuwsbericht van 4 september schrijft de EMA: “The review was triggered following reports that raised concerns about the effectiveness of the current measures to reduce this risk for medicines containing ferric carboxymaltose. These included serious cases of hypophosphataemia, some of which resulted in osteomalacia, including in people who had received only one or two doses of ferric carboxymaltose and who did not have recognised risk factors. Furthermore, in some cases there were delays in diagnosing hypophosphataemia. This could be because symptoms of hypophosphataemia such as tiredness, muscle pain and bone pain may overlap with those of iron deficiency.” Ook de Amerikaanse FDA heeft recent een veiligheidswaarschuwing doen uitgaan met betrekking tot FCM.

Bronnen:
https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-31-august-3-september-2026; 
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-communications/fda-adds-boxed-warning-labeling-ferric-carboxymaltose-injection-injectafer-describe-risk-low

 

Bronnen:
https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/anemie#volledige-tekst-consultatie-en-verwijzing
NHG standaard Anemie.

https://ephor.nl/wp-content/uploads/2018/12/hypofosfatemie-is-risico-bij-intraveneus-ijzerpreparaat-pv-2018.pdf
Hypofosfatemie is risico bij intraveneus ijzerpreparaat
Koos Brouwers, Ewout Hoorn en Peter Siersema
Pharmaceutisch Weekblad 2018; 153; 14-15.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imj.16184
Intravenous iron: an update
Sarah Lucas, Mayur Garg
Intern Med J, 54: 26-34.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12295483/
Evaluating the Risk of Hypophosphatemia with Ferric Carboxymaltose and the Recommended Approaches for Management: A Consensus Statement
Giuseppe Rosano, Justin Ezekowitz, Elizabeta Nemeth, Piotr Ponikowski, Martina Rauner, Melvin Seid, Donat R Spahn, Jurgen Stein, Jay Wish, Robert J Mentz
J Clin Med 2025 Jun 27;14(14):4861

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10727077/
Incidence, mechanism, and consequences of IV iron–induced hypophosphatemia
Kylee L Martens, Myles Wolf.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2023 (1): 636–639.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13547894/
Hypophosphataemia following iron infusion: a narrative review of an increasingly recognised complication
Brenda Ta, Stephanie Baddock, Jane Ludington, Angela Sheu.
Intern Med J 2026 Jul 30;56(9):1500–1509.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13301631/
Hypophosphatemia in Patients Receiving Intravenous Iron Supplementation for Iron-Deficiency Anemia: A Narrative Review
Giovanni Inghilleri, Massimo Franchini.
J Clin Med 2026 Jun 18;15(12):4748.

https://www.jhoponline.com/issue-archive/2023-issues/december-2023-vol-13-no-6/19590-management-of-iron-infusion-reactions
Management of Iron Infusion Reactions
Raluca Laza, Meredith Keisler, Victoria Handy, Andrea Dickens.
JHOP – December 2023 Vol 13, No 6.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4222472/
Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management
David Rampton, Joergen Folkersen, Steven Fishbane, Michael Hedenus, Stefanie Howaldt, Francesco Locatelli, Shalini Patni, Janos Szebeni, Guenter Weiss.
Haematologica 2014 Nov;99(11):1671–1676.

https://ashpublications.org/bloodadvances/article/10/21/7353/570502/American-Society-of-Hematology-2026-guidelines-for
American Society of Hematology 2026 guidelines for diagnosis of iron deficiency

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-31-august-3-september-2026
Review will assess risk of low blood phosphate levels and related bone problems with injectable iron medicines

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-communications/fda-adds-boxed-warning-labeling-ferric-carboxymaltose-injection-injectafer-describe-risk-low
FDA Adds Boxed Warning to Labeling for Ferric Carboxymaltose Injection (Injectafer) to Describe Risk of Low Phosphate Levels; FDA Drug Safety Communication – September 1, 2026