Met de publicatie van meerdere studies van ‘whole genome analyse’ van type 2 diabetes, realiseren we ons nu hoe ingewikkeld de pathogenese van deze aandoening is. De meeste WGA studies laten risico-allelen zien met een beperkt effect op het ontstaan van type 2 diabetes, en het blijken vooral genen te zijn met een effect op beta-cel massa of functie (55). Via ingewikkelde netwerk benaderingen, gebaseerd op genexpressie, komen we ook steeds meer genen op het spoor, die een effect hebben of determinant zijn van insulinewerking.
In de cardiovasculaire wereld, om deze als voorbeeld te nemen, zijn inmiddels meerdere genetische determinanten bekend die onder andere het effect van statines beïnvloeden. Zo is een specifiek polymorfisme in het gen voor HMG-CoA-reductase geassocieerd met een geringer effect van een statine op de plasma cholesterol spiegel (56), terwijl SLCO1B1 gen varianten geassocieerd zijn met een grotere kans op de bijwerking myopathie (57).
In een recent fraai review hebben Huang en Florez uitgebreid stilgestaan bij de ontwikkelingen op het gebied van farmacogenetica bij diabetes (58). Zij concluderen dat dit onderzoeksgebied nog in zijn kinderschoenen staat. Er zijn aanwijzingen dat mutaties in het gen dat codeert voor cytochroom P450 2C9 invloed hebben op de werkzaamheid van sulfonylurea, omdat dit een belangrijk enzym is in de afbraak van vele van deze middelen. Ook polymorfismen in de genen ABCC8 en KCNJ11, coderend voor resp. de sulfonylureum receptor SUR1 en het ATP-afhankelijk K-kanaal Kir6.2, lijken invloed te hebben op de effectiviteit dan wel het vroegtijdig falen van SU therapie (58). Voor het metabole effect van metformine zijn ook enkele genetische varianten beschreven. Polymorfismen in het gen dat codeert voor de organic cation transporter OCT1 (gen: SLC22A1) zijn geassocieerd met bereikte plasma spiegels van metformine, en daling van het HbA1c tijdens behandeling (59,60), en een ander gen is geassocieerd met snellere klaring van metformine via de urine (61). Het is echter nog te vroeg om genetische screening te introduceren in de keuze voor het beste bloedglucose verlagende middel, maar wellicht dat binnen een jaar of 10 dit een standaard onderdeel van de richtlijn wordt.
Voor meer informatie over de ADA / EASD richtlijn, zie ref. 62.
Literatuur:
(55) Saxena R, Elbers CC, Guo Y et al. Large-scale gene-centric meta-analysis across 39 studies identifies type 2 diabetes loci. Am J Hum Genet 2012;90:410-425.
(56) Donnelly LA, Doney AS, Dannfald J et al. A paucimorphic variant in the HMG-CoA reductase gene is associated with lipid-lowering response to statin treatment in diabetes: a GoDARTS study. Pharmacogenet Genomics 2008;18:1021-1026.
(57) Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R et al. Common nonsynonymous substitutions in SLCO1B1 predispose to statin intolerance in routinely treated individuals with type 2 diabetes: a go-DARTS study. Clin Pharmacol Ther 2011;89:210-216.
(58) Huang C, Florez JC. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: potential implications for clinical practice. Genome Med 2011;3:76.
(59) Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H et al. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics 2011;21:837-850.
(60) Zhou K, Bellenguez C, Spencer CC et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat Genet 2011;43:117-120.
(61) Becker ML, Visser LE, van Schaik RH, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker BH. Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with metformin response in patients with diabetes mellitus. Pharmacogenomics J 2009;9:242-247.
(62) Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364-1379.
Recente reacties