In 2008, tijdens het congres van de American Diabetes Association in San Francisco, werden de resultaten van drie grote interventie studies gepresenteerd. ADVANCE (‘Action in Diabetes and Vascular Disease’), ACCORD (‘Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes’) en VADT (‘VA Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2′) hadden ieder hun plaatsje in het programma kunnen verwerven. Over het algemeen stelden deze studies de volgende vragen:
1. Kan scherpere regulatie cardiovasculaire complicaties voorkomen ?
2. Is streven naar een HbA1c < 6.5% verstandig?
Net als in de fruitteelt is het in diabetesland soms moeilijk appels met peren te vergelijken. Dat geldt ook voor deze studies, alhoewel veel commentatoren hier wel een poging toe hebben gedaan. Met name de ACCORD studie had begin dit jaar al wat stof doen opwaaien. De intensieve arm van deze studie was in februari gestopt vanwege een hogere sterfte in deze groep.
De criteria voor deelname maken al dat vergelijken van de studies lastig is. In ADVANCE mocht iemand meedoen, indien deze type 2 diabetes had, ouder was dan 54 jr, en al eerder een macrovasculaire of microvasculaire complicatie had gehad, of tenminste 1 andere risicofactor van vaatziekte had. Dat betekent dat met matige retinopathie of een LDL-cholesterol van 4 mmol/l iemand al kon deelnemen. In ACCORD was er bovendien een inclusie criterium op basis van de metabole regulatie: het HbA1c moest minstens 7,5% of hoger zijn, en de potentiële deelnemer met type 2 diabetes hetzij tussen de 40 en 79 jr oud én een eerdere cardiovasculaire aandoening hebben, of tussen de 55 en 79 jr oud, en anatomisch bewijs voor significante atherosclerose, albuminurie, of linker ventrikel hypertrofie, of tenminste 2 additionele risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (dyslipidemie, hypertensie, roken, overgewicht). Tenslotte, voor deelname aan de VADT moest iemand, behalve een veteraan met type 2 diabetes tenminste 41 jaar oud zijn, een HbA1c hebben van hoger dan 7.5%, maar geen grote cardiovasculaire gebeurtenissen hebben meegemaakt de 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie.
Wat waren de belangrijkste conclusies van deze studies met betrekking tot intensieve diabetes behandeling?
ADVANCE: geen cardiovasculair benefit, wél vermindering proteïnurie; geen toename van sterfte in intensieve groep.
ACCORD: geen benefit op de primaire uitkomst (wél in de groep patiënten zónder c.v. events in de voorgeschiedenis); afname van het aantal niet-fataal myocardinfarcten; 3x zo veel ernstige hypoglycemieën; toename van sterfte in de intensieve groep.
VADT: geen benefit primaire uitkomst wat betreft cardiovasculaire gebeurtenissen; 3x zo veel ernstige hypoglycemieën; geen toename van sterfte in de intensieve groep.
Is het verbazingwekkend dat deze studies geen positief resultaat laten zien? Mijn antwoord daarop zou NEE zijn!! Atherosclerose is een langzaam progressief proces, en we zijn de laatste jaren wat verwend met studies, bv die met statines, waarin na 4-5 jaar behandeling een statistisch significante vermindering van hart- en vaatziekten resultaat wordt bereikt. Als u goed kijkt naar de originele UKPDS gegevens, dan weet u dat het gunstige effect van metformine pas na ruim 8 jaar statistisch significant was, op een moment dat nog maar 10% van de oorspronkelijke groep patiënten alléén metformine, en geen enkel ander diabetesmiddel gebruikte. Het is dan ook absurd om middelen, die niet binnen een periode van 2-3 jaar, zoals pioglitazone in de PROactive studie, een gunstig resultaat opleveren, als ineffectief ter zijde te schuiven. Indien de UKPDS na 6 jaar was gestopt, zou niemand nog metformine durven voorschrijven.
Wat zijn in mijn ogen de belangrijkste conclusies van deze drie studies?
1. Rosiglitazone ‘not to blame’.
De statistici van onder andere de VADT hebben uitgebreid gekeken naar het gebruik van rosiglitazone in de studie, met fraaie statistische toetsen, en vooral naar een mogelijk negatief effect van rosiglitazone op hart- en vaatziekten. En zij vonden niets negatiefs. In tegendeel: hun conclusie luidde dat er meer gebruikers waren van rosiglitazone in de groep patiënten, die géén cardiovasculair event doormaakten; dat de dosis rosiglitazone iets hoger was in de deelnemers, die geen myocardinfarct doormaakten; dat er een tendens was in de richting van een voordeel van gebruik van het middel in het voorkómen van myocardinfarct en cardiovasculaire sterfte. Alhoewel de VADT niet was opgezet om de effectiviteit en bijwerkingen van rosiglitazone of welk ander middel dan ook te testen, zijn dit geruststellende resultaten, en halen zij de twijfel over dit middel enigszins weg. Inmiddels is het middel toch van de markt gehaald.
2. Pas op voor hypoglycemie.
Intensieve therapie ging gepaard met een 3x zo grote kans op ernstige hypoglycemieën, zowel in ACCORD als in VADT. En dat is nog niet alles: het doormaken van een ernstige hypoglycemie was een sterke voorspeller voor het ontstaan van een hartinfarct en voor cardiovasculaire sterfte. De getallen van ACCORD spreken voor zich: het aantal hypo’s waarvoor medische hulp nodig was, bedroeg 3,3 per 100-patiëntjaren in de intensieve behandelgroep en 1,0% in de standaardgroep. Het aantal deelnemers dat medische hulp nodig had vanwege een ernstige hypo was 10,5% vs. 3,5%.
3. Het belang van slechte vaten en langere diabetesduur.
De onderzoekers van de VADT verdienen mijns inziens de grootste pluim, omdat zij ook hebben geprobeerd een deel van de resultaten te verklaren. In een substudie, genaamd RACED (‘Risk Factors, Atherosclerosis and Clinical Events in Diabetes’) werd bij 301 deelnemers de calciumscore van de coronairvaten middels electron-beam CT scan vastgelegd. Het bleek dat 40% van de deelnemers een CAC (coronary artery calcification) score van groter dan 400 had, en het is al langer bekend dat een hogere CAC score een hoge kans op hart- en vaatziekten voorspelt, onafhankelijk van klassieke risicofactoren als bloeddruk en cholesterol gehalte.
Ook in de VADT voorspelde de CAC score het ontstaan van nieuwe events. Bovendien bleek dat intensieve therapie geen effect had als de CAC score hoger dan 100 was, terwijl intensieve behandeling met name in de groep leidde tot een vermindering van cardiovasculaire events van 17,7 naar 1,9 %!!
Bovendien hebben de onderzoekers gekeken naar de relatie tussen de diabetesduur en de effecten van intensieve behandeling, en wat bleek? Intensieve behandeling bleek te leiden tot een vermindering van hart- en vaatziekten indien de diabetesduur korter dan 15 jaar was, en tot een toename van hart- en vaatziekten bij een diabetesduur langer dan 15 jaar.
Samenvattend kunnen we, op grond van deze drie grote ‘mijlpaal’ studies stellen dat intensieve bloedglucose regulatie gunstig is, mits deze wordt begonnen zo snel mogelijk na initiële diagnose. Dit geldt voor zowel type 1 diabetes (zie de resultaten van de Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) als voor type 2 diabetes. Bij patiënten met type 2 diabetes en / of ernstige atherosclerose is intensieve behandeling, strevend naar een HbA1c van 6,5%, in potentie schadelijk. Er ontstaan dan meer events, en meer ernstige hypo’s. Het is overigens goed mogelijk dat we winst kunnen behalen bij deze patiënten via scherpe metabole regulatie met behandelingen, die niet leiden tot een toename van ernstige hypoglycemieën. Dergelijke behandelingen zijn beschikbaar, o.a. in de vorm van DPP4-remmers en GLP-1 analogen. Het ligt dan ook in de verwachting dat we op het gebied van preventie van hart- en vaatziekten bij diabetes nieuwe mogelijkheden en studies naar hun effecten tegemoet kunnen zien.
Recente reacties