Bijnierschorshormonen zijn onmisbaar voor het leven. Zij spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling, stofwisseling en immunologische afweer. De productie van bijnierschorshormonen wordt gereguleerd door het hypofysehormoon ACTH. Bijnierschorshormonen oefenen een belangrijk deel van hun functies uit via de specifieke glucocorticoïdreceptor die zich bevindt in de kern van alle cellen in ons lichaam. Behalve voor de vervanging van de productie van hormonen als de bijnier niet goed functioneert, worden glucocorticoïden gebruikt als onderdrukkers van de ontstekingsreacties in het lichaam.
Vanaf het einde van de jaren twintig van de vorige eeuw werd veelvuldig onderzoek gedaan naar de functie van de bijnier. Extracten van bijnierweefsel waren in staat om de symptomen van bijnierinsufficiëntie te verminderen, zowel bij honden bij wie de bijnieren operatief waren verwijderd, als bij patiënten met de zogenaamde ziekte van Addison. In 1935 werd cortison als een van de eerste bijnierschorshormonen geïsoleerd door de chemicus Edward Kendall en zijn medewerkers, verbonden aan de Mayo Foundation. In die jaren werd door diverse groepen onderzoekers getracht inzicht te krijgen in de verschillende vormen van bijnierschorshormonen en hun effecten te bestuderen. Verschillende varianten werden geïsoleerd, maar ondanks geringe verschillen in hun chemische structuur, bleken hun effecten toch soms aanzienlijk te verschillen. Aan de synthese van een van de eerste varianten, compound A, werd in diverse laboratoria meer dan drie jaar gewerkt. Uiteindelijk slaagde de groep van Reichstein, een Zwitserse chemicus, er als eerste in om dit bijnierschorhormoon te maken, maar niet in voldoende hoeveelheden. Toen uiteindelijk voldoende van dit middel beschikbaar was, volgde de eerste teleurstelling. Compound A was niet werkzaam bij mensen met de ziekte van Addison. Vervolgens werd de aandacht verlegd naar een andere variant, compound E, later cortison genoemd.
Al in 1941 was bij Kendall en zijn collega Hench, een reumatoloog, het idee geboren om cortison voor te schrijven aan patiënten met reumatoïde artritis. Dit was meer gebaseerd op een vaag vermoeden dat dit middel een gunstig effect zou kunnen hebben, dan op gezond klinisch redeneren. Het zou echter nog zeven jaar duren voordat door de firma Merck&Co voldoende van dit middel kon produceren om de eerste klinische studies te starten. In september 1948 werd de eerste patiënt met dagelijkse injecties van 100 milligram cortison behandeld. Binnen 3 dagen ontstond een dramatische klinische verbetering. Deze en vele andere hierop volgende patiënten, toonden een vergelijkbaar klinisch beloop: eerst een afname van de pijn en stijfheid van de gewrichten, vervolgens een afname van objectieve verschijnselen als koorts en zwelling, en vervolgens een verbetering van algemeen welbevinden, eetlust, en algeheel functioneren.
In 1950 ontvingen Kendall, Reichstein en Hench de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde voor hun ontdekking van de structuur en biologische effecten van bijnierschorshormonen. In die tijd werd cortison nog gemaakt vanuit de grondstof desoxycholzuur, afkomstig uit de gal van runderen en schapen. Voorspeld werd dat het gebruik van cortison een grote vlucht zou nemen vanwege de gunstige effecten bij reuma, astma, hooikoorts, maar ook auto-immuunziekten als lupus erythematodes. In de daarop volgende jaren werden andere productiewijzen ontwikkeld, waardoor het steeds gemakkelijker en ook goedkoper werd om cortison te fabriceren. Vervolgens werden allerlei varianten van cortison ontwikkeld, enerzijds om een langere werking te bereiken en daardoor de toediening en dosering te vergemakkelijken, anderzijds om de toepassingen breder te maken en dientengevolge de wijze van toedienen (via inhalatie bij bijvoorbeeld astma, in crèmes bij bepaalde huidaandoeningen).
Vanaf het midden van de jaren vijftig werd in verschillende instituten onderzoek gedaan naar de regulatie van hormonen als cortison. Goede chemische detectie van hormonen was van het grootste belang om dit onderzoek verder te helpen. Het is aan het doorzettingsvermogen van Solomon Berson en Rosalyn Yalow te danken dat het onderzoek naar hormonen aanzienlijk werd vergemakkelijkt door de uitvinding van de radioimmunoassay. Grappig is wel dat een van de eerste publicaties, waarin zij de aanwezigheid van insulinebindende antistoffen aantoonden in het bloed van diabetespatiënten die met insuline werden behandeld, door twee toonaangevende tijdschriften werd geweigerd voor publicatie. Toch zetten zij door. De binding van radioactief gelabeld insuline aan insulineantilichamen werd de basis voor het prototype van de radio-immunoassays, en met deze techniek konden vele hormonen worden gemeten, ook hormonen die in slechts zeer geringe hoeveelheden in het bloed voorkomen.
Men kan zich vandaag de dag moeilijk een voorstelling maken hoe moeizaam het onderzoek naar de functie van de hypofyse en de regulatie van lichaamsfuncties door hypothalamus- en hypofysehormonen was. Van slachtdieren werden letterlijk miljoenen stuks hersenen en hypofysen verzameld om uiteindelijk voldoende materiaal te hebben om de nodige experimenten te kunnen uitvoeren. TRH, TSH-releasing hormone, was de eerste hypothalamusfactor die kon worden geïsoleerd. Uit ruim 300.000 hypothalami van schapen werd in het laboratorium van Roger Guillemin 1 milligram TRH geïsoleerd. Andrew Schally presteerde hetzelfde in zijn laboratorium in hypothalami van varkens. Al vroeg in zijn carrière onderzocht hij in vitro de effecten van extracten van hypothalamusweefsel op de afgifte van ACTH door de hypofyse, en de resultaten hiervan zijn beschreven in zijn uit 1957 daterende proefschrift, getiteld In vitro studies on the control of the release of ACTH. Naast CRH werden ook TRH en alle andere hypothalame hormonen op deze wijze ontdekt, waarna relatief eenvoudig de chemische structuur kon worden nagegaan, en het betreffende hormoon op synthetische wijze kon worden gefabriceerd. De verbazing was groot dat een hormoon als TRH uit maar drie aminozuren bestond.
Cortison bleek zeker niet het panacee voor alle kwalen. Al in de jaren vijftig namen de onderzoekers waar dat de dosering van cortison, die nodig was om reumatoïde artritis te behandelen, hoger was dan voor de substitutie van patiënten met onvoldoende werking van de bijnierschors, de ziekte van Addison. Op de korte termijn ging dit gepaard met bijwerkingen als onrust en snelle geïrriteerdheid, maar ook vasthouden van vocht, toename van beharing en boller worden van het gezicht. Vanwege deze bijwerkingen werd naarstig gezocht naar de laagste, nog effectieve doseringen. In de latere jaren heeft het gebruik van bijnierschorshormonen weliswaar een grote vlucht genomen, maar hebben we ook kennis gemaakt met andere bijwerkingen van deze middelen: hoge bloeddruk, botontkalking, maagzweren, en ook insulineresistentie en diabetes mellitus.
Dit artikel is gepubliceerd in het boek Canon van de Endocrinologie. Bent u geïnteresseerd in meer interessante bijdragen op gebied van de Endocrinologie, bestel dan het boek via http://www.dchg.nl/publicaties/canon/canon-van-de-endocrinologie
Recente reacties